Introduzione
Il cortisolo è l’ormone glucocorticoide principale prodotto dalla corteccia surrenalica, coinvolto nella risposta allo stress, nel metabolismo di carboidrati, grassi e proteine, e nella regolazione del sistema immunitario. Il cortisone è la forma inattiva del cortisolo e la sua concentrazione riflette l’attività degli enzimi 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD), che catalizzano l’interconversione tra le due forme.
Il rapporto cortisone : cortisolo (o il suo inverso, il rapporto cortisolo : cortisone) è oggi considerato più informativo del solo valore assoluto dei livelli di cortisolo perché riflette l’attività di questi enzimi e l’equilibrio metabolico tra forme attive e inattive dell’ormone.
Cortisolo e Cortisone: ruolo fisiologico
I due principali enzimi coinvolti sono:
- 11β-HSD1: prevalentemente converte cortisone in cortisolo nei tessuti come fegato e grasso, aumentando l’attività locale del cortisolo.
- 11β-HSD2: converte cortisolo in cortisone, inattivando l’ormone, soprattutto nei reni e nella placenta.
La misura del rapporto tra queste due molecole permette di valutare come il corpo regola localmente l’attività del cortisolo attraverso questi enzimi, piuttosto che affidarsi solo alla secrezione surrenalica totale.
Perché il rapporto è un marker migliore del solo cortisolo?
Misurazioni più stabili
Il cortisolo ha un ritmo circadiano marcato e può variare in modo significativo in risposta a stress acuti. Il rapporto cortisone : cortisolo, in particolare nei campioni di urine o saliva, può dare una visione più stabile e tissutale dell’attività glucocorticoide cronica.
Applicazioni cliniche del rapporto Cortisone : Cortisolo
Stress percepito e fattori psicosociali
Studi su campioni di urine in adulti mostrano che un rapporto cortisolo : cortisone più alto è associato a livelli maggiori di stress percepito, suggerendo che livelli elevati di cortisolo attivo sono correlati a stress psicologico cronico.
Metabolismo e malattie cardiometaboliche
Il rapporto tra cortisolo e cortisone viene utilizzato come un indice dell’attività complessiva di 11β-HSD:
- È associato positivamente con la pressione arteriosa e la glicemia a digiuno, indipendentemente da età, indice di massa corporea e sesso.
- Può essere collegato all’aumento del rischio di ipertensione e potenzialmente alla sindrome metabolica.
Obesità e attività tissutale di 11β-HSD1
Nell’obesità l’attività di 11β-HSD1 nel tessuto adiposo sottocutaneo risulta aumentata, ma la rigenerazione di cortisolo misurata sull’intero organismo non differisce da quella dei soggetti magri. Negli uomini obesi, inoltre, l’attività adiposa dell’enzima non si riduce durante l’infusione di insulina, mentre nei magri cala in modo netto.
Il dato merita prudenza. Una revisione pubblicata su Diabetologia si chiede nel titolo se questa linea di ricerca non abbia promesso troppo: l’idea che l’iperattività di 11β-HSD1 spieghi la sindrome metabolica ha prodotto meno di quanto ci si attendesse. Per l’interpretazione del rapporto la conseguenza è concreta: il valore misurato nel sangue o nelle urine è una media dell’intero organismo e può non riflettere quello che accade in un singolo tessuto.
Disturbi endocrini specifici
In casi di deficienza parziale di 11β-HSD2 (HSD11B2), come nelle varianti genetiche che riducono l’attività dell’enzima, il rapporto cortisolo : cortisone è considerevolmente più elevato, indicando una minore inattivazione di cortisolo e un più alto rischio di ipertensione.
Liquirizia e inibizione acquisita di 11β-HSD2
Esiste una forma acquisita di ciò che il deficit genetico produce in forma congenita. L’acido glicirretinico, metabolita della glicirrizina contenuta nella radice di liquirizia, inibisce 11β-HSD2: il cortisolo non viene più inattivato a livello renale, occupa il recettore dei mineralcorticoidi e produce ritenzione di sodio, perdita di potassio e ipertensione. Il quadro è noto come pseudoiperaldosteronismo e il rapporto cortisolo : cortisone ne è l’indicatore diretto.
Le quantità in gioco non sono teoriche. Una revisione sistematica con meta-analisi di 18 studi su 337 soggetti, tutti con assunzione di almeno 100 mg al giorno di acido glicirrizico, ha misurato un aumento medio della pressione sistolica di 5,45 mmHg (IC 95% 3,51-7,39) e della diastolica di 3,19 mmHg.
Il livello senza effetto stimato in uno studio controllato su volontarie sane è di 2 mg per chilo di peso corporeo al giorno, da cui una dose giornaliera accettabile di 0,2 mg/kg, cioè circa 12 mg al giorno per una persona di 60 kg. È un valore molto più basso del limite di 200 mg al giorno raccomandato all’epoca dal Consiglio olandese per la nutrizione, e la distanza fra le due cifre dice quanto il margine di sicurezza sia ancora discusso.
Gravidanza e salute fetale
La capacità della placenta di convertire cortisolo in cortisone è fondamentale per proteggere il feto dall’eccessivo glucocorticoide materno. Uno studio importante ha dimostrato che un rapporto cortisolo : cortisone più basso nelle donne in gravidanza precede la diagnosi di preeclampsia e restrizione di crescita fetale, suggerendo la possibilità di utilizzarlo come marcatore predittivo di complicanze ostetriche.
Altri studi prospettici su campioni materni di saliva indicano che il rapporto cortisone : cortisolo può essere più sensibile di misurazioni isolate di cortisolo nel prevedere peso alla nascita e potenziali effetti sullo sviluppo postnatale.
Interpretazione dei risultati
È importante considerare che:
- Rapporto alto di cortisolo : cortisone può indicare un aumento di cortisolo attivo o una riduzione dell’attività di 11β-HSD2.
- Rapporto basso di cortisolo : cortisone può suggerire attività predominante di 11β-HSD2 o un maggiore metabolismo in inattivo.
Queste interpretazioni devono essere integrate con contesto clinico, stadio della malattia, presenza di farmaci glucocorticoidi, funzione renale ed altri fattori ormonali.
Metodi di misurazione
Le misurazioni di cortisolo e cortisone possono essere effettuate in:
- Sangue (siero/plasma)
- Urine (spot o raccolta 24h)
- Saliva
- Capelli
La spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) è la tecnica gold standard per quantificare accuratamente queste molecole e calcolare i rapporti con alta specificità.
La scelta della matrice non è neutra. La ghiandola parotide esprime 11β-HSD2, quindi una parte del cortisolo salivare è già stata convertita in cortisone: per questo il cortisone salivare si comporta come surrogato del cortisolo libero sierico migliore del cortisolo salivare stesso.
Anche il metodo analitico pesa. Su 100 volontari sani e 50 pazienti, gli intervalli di riferimento del campione salivare notturno misurati in LC-MS/MS sono risultati 0,17-0,97 µg/L per il cortisolo e 0,84-4,85 µg/L per il cortisone, con gli immunodosaggi che sovrastimano i valori del 51,8% rispetto alla spettrometria di massa. Nei capelli il rapporto è stato proposto come indice dell’attività dell’enzima sul lungo periodo, ma varia con il segmento di capello analizzato e con la sede del prelievo, e va quindi standardizzato prima di poter essere confrontato fra soggetti.
Conclusione
Il rapporto cortisone : cortisolo, o il suo inverso cortisolo : cortisone, rappresenta oggi un marcatore funzionale più sofisticato rispetto alla misura isolata di cortisolo. Riflette l’attività degli enzimi 11β-HSD, è correlato con stress cronico, malattie cardiometaboliche, complicazioni della gravidanza e condizioni endocrinologiche specifiche.
Come biomarcatore predittivo, non solo descrive lo stato corrente dell’asse dello stress, ma può aiutare a identificare individui a rischio prima della comparsa di manifestazioni cliniche evidenti.
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