Ferro e Cancro: attenzione all’integrazione di ferro

IL FERRO: UN NUTRIENTE ESSENZIALE MA POTENZIALMENTE TOSSICO

Gli oligoelementi sono micronutrienti necessari per sostenere la vita. Il ferro è un importante oligoelemento necessario per l’attività di proteine ed enzimi che svolgono un’ampia gamma di funzioni. Ad esempio, le proteine contenenti ferro sono necessarie per:

la respirazione cellulare (p. es., citocromo c ossidasi, citocromi, ferredossine e proteine di Rieske)

il rilevamento dell’ossigeno
il trasporto dell’ossigeno
il metabolismo dell’ossigeno (p. es., emoglobina, perossidasi e catalasi e citocromo P450)
il metabolismo energetico (p. es., citrato sintasi, aconitasi, isocitrato deidrogenasi)
la sintesi e riparazione del DNA (p. es., ribonucleotide reduttasi e DNA elicasi)
la segnalazione (p. es., ossido nitrico sintasi, idrossilasi e ossidoreduttasi)

La versatilità biologica del ferro deriva direttamente dalla sua capacità di subire reazioni di ossidoriduzione (redox). Una reazione redox comporta il trasferimento di elettroni tra due specie chimiche. Come metallo di transizione, il ferro possiede elettroni spaiati che lo rendono un partecipante versatile alle reazioni redox. Il ferro può mostrare un’ampia gamma di stati di ossidazione, da -2 a +6, sebbene il ferro sia principalmente limitato agli stati ferroso (+2), ferrico (+3) e ferrico (+4) nei sistemi biologici. La flessibilità negli stati di ossidazione consente al ferro di essere legato da un’ampia varietà di leganti. Questi attributi, combinati con l’abbondanza di ferro sulla Terra, hanno portato all’uso diffuso del ferro nei sistemi biologici.

Le stesse proprietà chimiche, tuttavia, consentono anche al ferro di partecipare a reazioni dannose e indesiderate, come la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

La generazione di ROS è intimamente legata alla cancerogenesi attraverso l’induzione di danni ai componenti cellulari, inclusi lipidi, proteine e principalmente DNA.

APPROFONDIMENTO
La reazione di Fenton è una reazione chimica tra ferro ferroso e perossido di idrogeno che produce un radicale idrossile:
Fe2+ _+H2o2→Fe3+ _+HO−+HO•
In presenza di superossido, un sottoprodotto della respirazione cellulare, il ferro ferrico generato dalla reazione di Fenton può essere ricondotto a ferro ferroso, che è quindi in grado di subire ulteriori reazioni di Fenton. Questo ciclo, noto come reazione di Haber-Weiss, può produrre grandi quantità di radicali idrossilici, uno dei ROS più reattivi:
Fe2+ _+H2o2→Fe3+ _+HO−+HO•,Fe3+ _+o• −2→Fe+ 2+o2
con la netta reazione di Haber-Weiss come
o• −2+H2o2−→−−−−Fe2+ _/Fe3+ _o2+HO−+HO•.
Il ferro può anche catalizzare la formazione di ROS lipidici:
ROOH +Fe2+ _→RO•+HO−+Fe3+ _,ROOH +Fe3+ _→ROO•+H++Fe2+ _

STUDI EPIDEMIOLOGICI DEL FERRO E DEL CANCRO

Numerosi studi epidemiologici hanno studiato l’associazione tra i livelli di ferro nel corpo e il cancro. Questi studi si basano su biomarcatori per valutare i livelli di ferro nel corpo: proteine circolanti che legano il ferro “transferrina (TF) e ferritina (FT)” e saturazione della transferrina, cioè la misura in cui i siti di legame del ferro di TF sono occupati dal ferro.

Una discussione approfondita di queste proteine è fornita nel paragrafo 4.1 .

Utilizzando questi marcatori, gli studi epidemiologici supportano collettivamente un’associazione positiva tra l’aumento dei livelli di ferro nel corpo e il cancro.

Approfondimento: Omeostasi del ferro e cancro. ( a ) Il ferro alimentare viene assorbito come ferro inorganico o eme dagli enterociti dell’intestino. Il ferro ferrico dietetico (Fe ³ +) viene ridotto a ferro ferroso (Fe ²+) dal citocromo duodenale B (DcytB) e importato nell’enterocita dal trasportatore di metallo bivalente 1 (DMT1). L’eme viene assorbito da un trasportatore dell’eme non identificato e successivamente degradato dall’eme ossigenasi 1 (HO-1), presente sul reticolo endoplasmatico, liberando ferro. Il ferro ferroso viene trasportato fuori dall’enterocita dalla ferroportina (FPN), dove viene ossidato dall’efestina (HEPH) e caricato sulla transferrina (TF) per la circolazione sistemica. Una grande percentuale di ferro viene consegnata al midollo osseo per la produzione di emoglobina e globuli rossi.

Il ferro viene riciclato dai globuli rossi senescenti attraverso l’endocitosi da parte dei macrofagi, rientrando in circolazione tramite FPN. In alternativa, il ferro può essere trasportato al fegato per la conservazione. Il fegato agisce come un organo sensibile al ferro e ne regola l’assorbimento, il riciclo, e livelli tissutali di ferro secernendo epcidina (HP), un regolatore negativo di FPN. Il ferro viene importato nelle cellule dei tessuti periferici legando il TF al suo recettore, il recettore della transferrina 1 (TFR1). Il complesso viene endocitato e all’interno dell’endosoma il ferro ferrico viene rilasciato dal TF, ridotto dalle proteine dell’antigene epiteliale della prostata a sei transmembrana (STEAP) ed esportato nel citosol da DMT1.

Il ferro appena importato entra nel pool di ferro labile metabolicamente attivo (LIP), dove può essere utilizzato in processi tra cui la sintesi e la riparazione del DNA, la respirazione cellulare e il metabolismo energetico. Il ferro può anche essere immagazzinato in ferritina o esportato di nuovo in circolazione da FPN, ossidato da ceruloplasmina (CP) e caricato su TF per ulteriori cicli di erogazione di ferro.

Le cellule del tessuto periferico secernono anche HP, che, a differenza di HP secreto dal fegato, si pensa che agisca principalmente a livello locale. (b ) Come conseguenza dell’infiammazione, la secrezione di HP da parte del fegato è aumentata, riducendo così l’espressione di FPN in tutto il corpo. La secrezione di HP indotta dal cancro compromette l’assorbimento e il riciclo del ferro, limitando i livelli di ferro circolanti e portando a una riduzione dell’eritropoiesi e dell’anemia. Le cellule tumorali generalmente mostrano un fenotipo in cerca di ferro, con livelli aumentati di TFR1, STEAPs, DMT1 e HP e FPN ridotto rispetto alle cellule normali dello stesso tessuto. Il cambiamento di direzione delle proteine metaboliche del ferro nel cancro è mostrato da frecce rosse.

Transferina elevata e rischio di cancro

Uno degli studi di coorte clinici iniziali che hanno dimostrato un’associazione tra i livelli di ferro nel corpo e il cancro è stato condotto da Stevens et al. su una coorte di 14.000 partecipanti al National Health and Nutrition Examination Survey degli Stati Uniti. Un risultato importante di questo studio è stato che i partecipanti con livelli di saturazione della transferina (TF) più elevati erano a più alto rischio di cancro rispetto ai partecipanti con livelli di saturazione di TF più bassi, una scoperta supportata da studi successivi.

Un ulteriore supporto per un’associazione tra aumento dei livelli di ferro nel corpo e maggiore incidenza di cancro viene dagli studi sulle malattie metaboliche del ferro. L’emocromatosi ereditaria, la malattia prototipo dell’eccessivo sovraccarico di ferro, può derivare da mutazioni in una varietà di geni coinvolti nella regolazione dell’assorbimento sistemico di ferro, incluso il gene stesso dell’emocromatosi ( HFE ), epcidina ( HAMP ), emojuvelina ( HFE2 ), ferroportina ( SLC40A1 ) e recettore 2 della transferrina ( TFR2 ). Il risultato di queste mutazioni è il ferro corporeo marcatamente elevato.

I pazienti con emocromatosi hanno un rischio maggiore di sviluppare diversi tumori, inclusi tumori del fegato, del colon, del retto, della prostata e della mammella. Il rischio di cancro al fegato è particolarmente elevato, da 20 a 200 volte superiore rispetto alla popolazione generale, a causa dell’importanza del fegato nel metabolismo del ferro.

Un’altra malattia da sovraccarico di ferro, la β-talassemia omozigote, è anche associata ad un aumentato rischio di carcinoma epatocellulare.

Per comprendere la relazione di causa ed effetto tra i livelli di ferro nel corpo e il rischio di cancro, i ricercatori hanno esaminato coorti di individui sottoposti a donazione di sangue o trasfusione di sangue. La donazione di sangue, che riduce il ferro corporeo, è associata a un minor rischio di cancro e la trasfusione di sangue, che aumenta il ferro corporeo, è associata a un aumento del rischio di cancro.

Inoltre, uno studio multicentrico, randomizzato e controllato in pazienti con malattie arteriose periferiche avanzate ha dimostrato che la riduzione del ferro mediante flebotomia ha ridotto il rischio di cancro e la mortalità del 37% a 5 anni di follow-up. Questi studi suggeriscono non solo che un aumento del ferro è associato a un aumento del rischio di cancro, ma anche che un aumento del ferro promuove un aumento del rischio di cancro.

FONTI DI FERRO E CANCRO

Le principali fonti di ferro nell’uomo sono il ferro alimentare e il ferro ambientale. Il ferro dietetico esiste principalmente in due forme specifiche, ferro inorganico o eme.

Il ferro inorganico si trova comunemente nel materiale vegetale e negli integratori di ferro, mentre il ferro eme si trova comunemente negli alimenti di origine animale. La carne rossa è la principale fonte di eme e contiene concentrazioni di eme 10 volte superiori rispetto alla carne bianca.

Le principali fonti di ferro alimentare inorganico ed eme sono elencate nel Tabella 2.

Il ferro dall’ambiente, principalmente dall’aria e dall’acqua, funge da un’altra potenziale fonte di esposizione al ferro. Diversi studi epidemiologici hanno tentato di comprendere il contributo di specifiche fonti di ferro al rischio di cancro.

Sebbene i risultati di questi studi siano abbastanza coerenti, utilizzano il consumo di vari alimenti, in particolare la carne rossa, come indicatore dell’assunzione di ferro e non misurano direttamente il ferro stesso.

Fonti di ferro alimentare

Ferro non eme	Eme
Cereali (rinforzati)	Manzo
Pane (rinforzato)	Fegato (manzo, pollo)
Pasta (rinforzata)	ostrica
Lenticchie	Tacchino
tofu	Pollo (carne scura)
fagioli bianchi	Molluschi
Fagioli	Sardine
Cioccolato fondente	Uova
Alcune spezie (p. es., timo, maggiorana, menta verde, curcuma, alloro)	Gambero

EPIDEMIOLOGIA DEL FERRO ALIMENTARE E DEL CANCRO

Forse i più grandi studi epidemiologici progettati per comprendere il potenziale legame tra l’assunzione di ferro nella dieta e il rischio di cancro sono stati condotti su consorzi di coorti sviluppati dal National Cancer Institute degli Stati Uniti. Il NIH–AARP (National Institutes of Health–American Association of Retired Persons) Diet and Health Study è un consorzio di coorte sviluppato con l’obiettivo di migliorare la comprensione della relazione tra dieta e salute.

La coorte NIH-AARP è composta da mezzo milione di pensionati, tra i 50 e i 71 anni, reclutati tra il 1995 e il 1996. Un’altra coorte di studio epidemiologico avviato dal National Cancer Institute è il Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO). Questa coorte comprende quasi 148.000 uomini e donne di età compresa tra 55 e 74 anni senza precedenti di cancro alla prostata, ai polmoni, al colon-retto o alle ovaie.

Associazione tra tumori e consumo di carne rossa

In uno studio iniziale NIH-AARP, l’associazione tra l’assunzione di ferro e l’incidenza di diversi tipi di cancro è stata valutata in circa 500.000 partecipanti a un follow-up di 8 anni. Per valutare l’assunzione di ferro nella dieta è stato utilizzato un questionario sulla frequenza degli alimenti (FFQ) di 124 elementi.

In questo studio, gli individui nel quintile più alto di consumo di carne rossa, rispetto a quelli nel più basso, hanno mostrato un rischio elevato statisticamente significativo di diverse neoplasie, inclusi:

cancro esofageo [hazard ratio (HR), 1,51; Intervallo di confidenza al 95% (CI), 1,09–2,08]
cancro del colon-retto (HR, 1,24; IC 95%, 1,12–1,36)
cancro del fegato (HR, 1,61; IC 95%, 1,12–2,31)
cancro del polmone (HR , 1,20; IC 95%, 1,10–1,31)
cancro della laringe (HR, 1,43; IC 95%, 0,99–2,07)

L’assunzione di carne rossa era positivamente associata all’incidenza del cancro del pancreas solo tra gli uomini (HR, 1,43; IC 95%, 1,11-1,83). Non è stata trovata alcuna associazione tra l’aumento dell’assunzione di carne rossa e l’incidenza di cancro al seno, allo stomaco o alla vescica.

Correlazione tra assunzione di ferro eme e rischio di tumori multipli

Oltre ad ampi studi volti a comprendere la correlazione tra l’assunzione di ferro eme e il rischio di tumori multipli, molti studi hanno indagato l’associazione tra ferro alimentare e singoli tipi di cancro. Il cancro del colon-retto è il tumore maligno più ampiamente studiato in cui è stata valutata l’associazione tra l’assunzione di ferro nella dieta e l’incidenza del cancro.

Un ampio studio prospettico su 300.948 uomini e donne con 2.719 casi di cancro del colon-retto ha dimostrato un’associazione positiva tra il cancro del colon-retto e l’assunzione di carne rossa (HR, 1,24; IC 95%, 1,09–1,42) e l’assunzione di carne lavorata (HR, 1,16 ; 95% CI, 1,01–1,32), e ha concluso che un aumento del ferro eme era un probabile contributo all’associazione tra assunzione di carne e cancro del colon-retto. In questo studio, l’assunzione totale di ferro da parte degli individui è stata stimata utilizzando il “Food Frequency Questionnaire” FFQ.

Il motivo per il quale è stata inclusa l’assunzione di carne lavorata era che il ferro eme, oltre ad essere un pro-ossidante, può anche catalizzare la generazione di N-composti nitroso da nitrati e nitriti aggiunti alla carne durante la lavorazione. I composti nitroso sono potenziali cancerogeni ed esacerbano il rischio di cancro al colon.

Ad esempio, in uno studio combinato di due grandi coorti di professionisti sanitari statunitensi [The Nurses’ Health Study ( n = 87.108 donne; 1980–2010) e lo studio di follow-up sui professionisti della salute ( n = 47.389 uomini; 1986–2010)] , l’assunzione di carne lavorata era positivamente associata ad un aumentato rischio di cancro del colon-retto (HR, 1,15; IC 95%, 1,01–1,32). Oltre a questi grandi studi singoli, due meta-analisi di 34 e 23 studi prospettici hanno dimostrato un’associazione positiva tra ferro eme e cancro del colon-retto, con un rischio relativo (RR) di 1,12 (IC 95%, 1,04–1,21) e RR di 1,11 (IC 95%, 1,01–1,22), rispettivamente.

Allo stesso modo, una meta-analisi di 13 studi caso-controllo nella popolazione giapponese ha mostrato un’associazione tra consumo di carne e un aumentato rischio di cancro del colon-retto (RR, 1,34; IC 95%, 1,12–1,59).

Sulla base della schiacciante evidenza epidemiologica, le attuali raccomandazioni del World Cancer Research Fund International per ridurre l'incidenza del cancro del colon-retto includono la riduzione del consumo di carne rossa e lavorata a meno di 500 g a settimana.

Studi epidemiologici su ferro eme o carne rossa e cancro

Riferimento	Numero e tipo di studi	Riassunto del rischio relativo o dell’odds ratio (intervallo di confidenza al 95%) per l’incidenza del cancro con un aumento dell’assunzione di ferro eme o carne rossa
Cancro colorettale
Alessandro et al. ( 8 )	34 studi prospettici	1.12 (1.04–1.21)
Aune et al. ( 11 )	7 studi prospettici	1.20 (1.06–1.36)
Aune et al. ( 11 )	19 studi caso-controllo	1.34 (1.12–1.59)
Pha et al. ( 131 )	6 studi di coorte e 13 caso-controllo	1.16 (1.001–1.34)
Carr et al. ( 30 )	23 studi prospettici	1.11 (1.01–1.22)
Fonseca-Nunes et al. ( 65 )	21 studi prospettici	1.08 (1.00–1.17)
Cancro al seno
Guo et al. ( 77 )	14 studi prospettici	1.10 (1.02–1.19)
Alessandro et al. ( 7 )	8 studi di coorte	1.02 (0.98–1.07)
Wu et al. ( 186 )	46 studi prospettici	1.07 (1.01–1.14)
Fonseca-Nunes et al. ( 65 )	5 studi prospettici e 5 caso-controllo	1.03 (0.97–1.09)
Cancro all’esofago
Zhu et al. ( 201 )	7 studi di coorte e 28 caso-controllo	1.33 (1.04–1.69)
Cancro alla prostata
Alessandro et al. ( 6 )	15 studi prospettici	1.01 (0.94–1.09)
Bylsma et al. ( 25 )	19 studi prospettici di coorte	1.02 (0.92–1.12)
Cancro del pancreas
Paluszkiewicz et al. ( 129 )	11 studi caso-controllo	1.48 (1.25–1.76)
Larsson e Wolk ( 105 )	11 studi prospettici	1.29 (1.08–1.53)
Cancro ai polmoni
Yang et al. ( 194 )	23 studi caso-controllo e 11 studi di coorte	1.34 (1.18–1.52)
Xue et al. ( 191 )	6 studi di coorte e 28 caso-controllo	1.44 (1.29–1.61)
Gnagnarella et al. ( 71 )	14 studi prospettici	1.24 (1.01–1.51)
Fonseca-Nunes et al. ( 65 )	1 studio caso-controllo e 3 studi prospettici	1.12 (0.98–1.29)

Correlazione tra sottotipo di cancro gastroesofageo e tipologia di carne

Studi epidemiologici mostrano possibili correlazioni tra i sottotipi di cancro gastroesofageo e l’assunzione di ferro. Per il cancro esofageo, diversi tipi istologici di cancro esofageo hanno mostrato diverse correlazioni tra l’incidenza del cancro e il tipo di carne consumata: un aumento dell’assunzione di carne rossa e una bassa assunzione di pollame erano associati al carcinoma a cellule squamose esofagee, mentre un aumento dell’assunzione di carne, soprattutto processata, era associata a un aumentato del rischio di adenocarcinoma dell’esofago.

Allo stesso modo, uno studio prospettico su 120.852 individui di età compresa tra 55 e 69 anni e seguito per 16,3 anni ha mostrato un’associazione positiva tra un aumento dell’assunzione di carne rossa e una maggiore incidenza di carcinoma a cellule squamose esofagee.

Non è stata trovata alcuna associazione tra l’assunzione di carne rossa e l’adenocarcinoma esofageo o i sottotipi di cancro gastrico (adenocarcinoma del tipo cardiaco e non cardiaco).

Nessuno studio ha trovato alcuna associazione per le donne tra l’incidenza del cancro esofageo e l’assunzione di eme alimentare per nessuno dei quattro sottotipi.

Inoltre, in un’ampia meta-analisi dell’associazione tra ferro e cancro, due su cinque studi sul cancro esofageo hanno dimostrato una correlazione positiva tra adenocarcinoma esofageo e ferro eme [RR,3.04(95%CI,1.20–7.71) and RR,3.11(95 %CI,1,46–6,61)] e tre studi hanno mostrato risultati opposti. In uno studio multi-istituzionale condotto dal Gastric and Esofageal Working Group of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EURGAST-EPIC), è stata trovata un’associazione positiva tra l’assunzione di ferro eme e l’incidenza del cancro gastrico.

La coorte comprendeva 481.419 individui con 444 casi di cancro gastrico in 8,7 anni di follow-up. L’assunzione dietetica di eme è stata valutata mediante “Food Frequency Questionnaire” FFQ. I partecipanti nel quartile più alto di ingestione di eme avevano un rischio del 70% più alto di sviluppare il cancro gastrico rispetto a quelli nel quartile più basso.

Tuttavia, uno studio caso-controllo nidificato che ha studiato la relazione tra lo stato di ferro corporeo e il rischio di cancro gastrico ha mostrato una diminuzione del rischio di cancro gastrico con aumento di ferro sierico e FT. Dati questi risultati variabili, una relazione tra ferro e cancro gastroesofageo rimane controversa.

Nel cancro del pancreas, tuttavia, l’evidenza di una relazione tra ferro e sviluppo del cancro è più coerente. In una coorte NIH-AARP di 322.846 partecipanti, durante uno studio di follow-up di 10 anni è stato riscontrato un totale di 1.471 casi di cancro al pancreas. Il rischio di cancro al pancreas è aumentato significativamente con l’assunzione totale di carne (HR, 1,20; IC 95%, 1,02–1,42) e carne rossa (HR, 1,22; IC 95%, 1,01–1,48).

Queste associazioni sono rimaste significative negli uomini ma non nelle donne. Due meta-analisi di 5 studi caso-controllo e 11 studi prospettici di coorte hanno trovato associazioni positive tra carne rossa e cancro del pancreas.

Un ampio studio di coorte NIH-AARP su uomini ( n = 278.380) e donne ( n = 189.596) ha rilevato che l’aumento dell’assunzione di ferro eme aumentava il rischio di carcinoma polmonare in entrambi gli uomini (HR, 1,25; IC 95%, 1,07–1,45) e donne (HR, 1,18; IC 95%, 0,99–1,42). Oltre al ferro eme alimentare, è stato riscontrato che anche il metodo di cottura, l’entità della cottura e l’assunzione di specifici mutageni della carne influenzano il rischio di carcinoma polmonare.

L’associazione tra il metodo di cottura delle carni rosse e lavorate e il carcinoma polmonare era dovuta alla formazione di mutageni endogeni durante la cottura ad alta temperatura.

Allo stesso modo, tre diverse meta-analisi di 34, 33 e 14 studi osservazionali hanno dimostrato una correlazione positiva tra cancro ai polmoni e assunzione di carne rossa. Tuttavia, un recente studio sull’associazione tra assunzione di minerali nella dieta e cancro ai polmoni in 5.435 partecipanti di età pari o superiore a 55 anni ha rilevato che un aumento dell’assunzione di ferro riduce il rischio di cancro ai polmoni a 22 anni di follow-up (HR, 0,58; 95% CI, 0,37–0,92). Pertanto, sebbene gli studi epidemiologici tendano generalmente a mostrare una correlazione positiva tra il ferro e il cancro del polmone, saranno necessari ulteriori studi per generare una conclusione definitiva.

Assunzione di ferro e carcinoma mammario in donne post-menopausate

Per le donne con cancro al seno, lo studio NIH-AARP Diet and Health Study su 193.742 donne in post-menopausate con 9.305 casi di cancro al seno ha mostrato un’associazione positiva tra assunzione di ferro eme e incidenza di carcinoma mammario.

In un altro grande studio epidemiologico (il PLCO) su circa 100.000 uomini e donne (55-74 anni di età), è stato studiato l’effetto del tipo di carne, delle preferenze di cottura della carne, dei mutageni della carne e del ferro eme sull’incidenza del cancro. In questo studio, è stata rilevata un’associazione positiva tra il consumo di carne rossa (HR, 1,23; IC 95%, 1,00–1,51) e ferro alimentare (HR, 1,25; IC 95%, 1,02–1,52) e cancro al seno nelle donne post-menopausate.

Allo stesso modo, uno studio su una coorte di 1.205 donne con carcinoma mammario invasivo ha mostrato un’associazione significativa tra cancro al seno e ferro alimentare (RR, 1,25%; IC 95%, 1,02–1,52), con l’assunzione di ferro eme stimata utilizzando un FFQ. Inoltre, una meta-analisi di 14 studi prospettici sulla carne rossa e 12 studi prospettici sulla carne trasformata ha mostrato un’associazione positiva tra carne rossa e trasformata e carcinoma mammario.

EPIDEMIOLOGIA DELL’ ESPOSIZIONE AMBIENTALE AL FERRO E CANCRO

I livelli di ferro nell’aria variano a seconda della località, con i siti urbani con livelli di ferro più elevati rispetto alle aree remote (circa 1,3 μg/m ³ contro 50–90 ng/m ³ ). Le aree in prossimità di impianti di produzione di ferro o acciaio possono presentare livelli particolarmente elevati di ferro nell’aria (fino a 12 μg/m ³ ). L’esposizione ambientale alla polvere di ferro è stata associata ad una maggiore incidenza di cancro ai polmoni e allo stomaco.

Uno studio sulla relazione esposizione-risposta tra uomini finlandesi ( N= 30,137) con una storia di esposizione professionale a fumi di ferro o polvere e fumi di saldatura ha riscontrato che il rischio relativo di cancro ai polmoni (carcinoma a cellule squamose) aumentava con l’aumento dell’esposizione cumulativa a polvere di ferro e fumi di saldatura.

Sono stati segnalati molti casi di inalazione di ferro e danni bronchiali acuti, presumibilmente dovuti alla capacità del ferro inalato di catalizzare la formazione di ROS. L’ingestione di bevande contenenti ferro è stata anche collegata all’aumento dell’incidenza del cancro nelle aree dell’Africa subsahariana.

In questo caso, l’usanza di preparare bevande fermentate in pentole contenenti ferro produce una bevanda con un contenuto di ferro insolitamente alto. Combinata con la prevalenza di una variante polimorfa di un gene che predispone all’emocromatosi [l’allele Q248H della ferroportina (FPN)], si ritiene che questa esposizione alimentare sia alla base dell’aumento del rischio di carcinoma epatocellulare in questa popolazione.

CAMBIAMENTI DEL METABOLISMO DEL FERRO NEL CANCRO

Nonostante sia l’elemento più abbondante per massa sulla Terra, la disponibilità di ferro è spesso considerata un fattore limitante la crescita degli organismi; il ferro è limitato principalmente dalla formazione di ossidi di ferro solubili non biodisponibili.

Considerando la sua scarsa biodisponibilità, non sorprende che gli esseri umani non abbiano un meccanismo importante di escrezione del ferro. Invece, il ferro è regolato principalmente ai livelli di assorbimento e distribuzione sistemica e di utilizzo cellulare. Nonostante una rigida regolazione del normale metabolismo del ferro, i tumori esercitano profondi effetti che alterano questa regolazione, sia a livello sistemico che cellulare.

FERRO SISTEMICO NEL CANCRO

I normali meccanismi di manipolazione del ferro sono alterati nel cancro in quella che è stata definita una risposta di ritenzione del ferro, cioè un tentativo dell’organismo di limitare la disponibilità di questo nutriente essenziale al tumore, una risposta simile a quella indotta da un’infezione batterica. Sebbene il fenomeno del ferro con ritenzione sia stato descritto decenni fa, i meccanismi fondamentali che stanno alla base della diminuzione del ferro sistemico nelle malattie maligne hanno iniziato a essere scoperti solo di recente.

MECCANISMI FISIOLOGICI DELLA REGOLAZIONE SISTEMICA DEL FERRO

Nell’uomo, il ferro alimentare viene assorbito principalmente attraverso le cellule di assorbimento intestinale, gli enterociti, nel duodeno e nel digiuno superiore. L’efficienza dell’assorbimento del ferro è relativamente bassa e dipende dallo stato e dalla forma dell’ossigeno; l’eme è più biodisponibile e viene assorbito a una velocità significativamente maggiore (da due a sette volte superiore) rispetto al ferro da fonti non eme.

I tessuti periferici richiedono ferro per i processi cellulari essenziali che includono la sintesi del DNA, la progressione del ciclo cellulare, la generazione di energia, la sintesi dell’eme e la biogenesi del cluster ferro-zolfo (Fe-S). Tuttavia, la maggior parte del ferro sistemico viene utilizzata nel midollo osseo per la sintesi dell’emoglobina e dei globuli rossi.

Il ferro viene riciclato dagli eritrociti senescenti dai macrofagi, che esportano il ferro riciclato in circolo tramite la ferroportina (FPN).

L’eccesso di ferro sistemico che non viene utilizzato dal midollo osseo o dai tessuti periferici viene immagazzinato nel fegato. Il fegato funge anche da organo sensibile al ferro e controlla il ferro sistemico attraverso la secrezione dell’ormone peptidico epcidina, un regolatore principale dell’omeostasi del ferro dell’organismo. Quando i livelli sistemici di ferro sono elevati, l’epcidina viene prodotta dal fegato e secreta nella circolazione.

L’epcidina si lega alla ferroportina (FPN) e ne innesca la degradazione. Ciò si traduce in una diminuzione dell’efflusso di ferro nella circolazione sistemica da enterociti e macrofagi e ripristina il ferro sistemico a livelli normali. Al contrario, quando i livelli di ferro sistemico sono bassi, la produzione di epcidina si riduce, consentendo alla ferroportina (FPN) di espellere ferro da enterociti e macrofagi e aumentare i livelli di ferro sistemico.

La ferroportina ed epcidina funzionano come un asse regolatorio essenziale per il mantenimento dell’omeostasi sistemica del ferro.

DISREGOLAZIONE DEL METABOLISMO SISTEMICO DEL FERRO NEL CANCRO

La disregolazione dell’omeostasi sistemica del ferro è comunemente osservata nei pazienti oncologici e si manifesta come una diminuzione della conta dei globuli rossi o anemia.

L’ anemia indotta dal cancro è generalmente considerata un’anemia infiammatoria (nota anche come anemia da malattie croniche). È caratterizzata da ridotta eritropoiesi e restrizione di ferro. La causa dell’anemia indotta dal cancro è multifattoriale, inclusa la presenza di comorbidità e la localizzazione e l’estensione della malattia.

Meccanicamente, l’anemia indotta dal cancro è mediata dalla secrezione di fattori infiammatori, come il fattore di necrosi tumorale-α (TNFα) e l’interleuchina-6 (IL-6). Il TNF α è determinante nell’inibire l’eritropoiesi, mentre l’IL-6 guida restrizione del ferro attraverso la sovraregolazione dell’epcidina. L’anemia indotta dalla terapia è distinta e può essere indotta da agenti citotossici e altre terapie che compromettono l’emopoiesi.

Le opzioni di trattamento convenzionali includono trasfusioni di sangue, agenti stimolanti l’eritropoiesi e supplementazione di ferro. Purtroppo non utilizzando un ragionamento sistemico-complesso, non viene quasi mai considerata l’integrazione di un antinfiammatorio naturale a base di polifenoli ad alta biodisponibilità.

METABOLISMO CELLULARE DEL FERRO NEL CANCRO

I meccanismi fondamentali attraverso i quali il ferro viene assorbito, immagazzinato ed effluente dalle cellule sono stati ampiamente studiati nelle cellule non maligne. Le cellule tumorali mantengono questi percorsi di base; tuttavia, in molti casi le cellule tumorali mostrano una tendenza verso una maggiore acquisizione e ritenzione del ferro.

DISREGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL FERRO CELLULARE NEL CANCRO

Le cellule tumorali spesso spostano il metabolismo del ferro intracellulare in modi che favoriscono l’accumulo di ferro: verso un maggiore assorbimento e immagazzinamento del ferro, una diminuzione dell’esportazione di ferro o entrambi. È interessante notare che l’aumento dell’accumulo di ferro è anche caratteristico delle cellule che iniziano il tumore e delle cellule staminali del cancro.

Pertanto, l’esportatore di ferro, ferroportina, è sottoregolato nei tumori della mammella, della prostata e delle ovaie, mentre il suo regolatore negativo, l’epcidina, è sovraregolato. In diversi tumori, la proteina di importazione del ferro TFR1 è aumentata e si correla con una prognosi sfavorevole.

La lipocalina 2 (LCN2) è una proteina secreta che media una forma alternativa di trasporto del ferro ed è sovraregolata in alcuni tumori. Il knockdown di LCN2 sopprime la crescita delle cellule del cancro alla prostata, mentre la sovraespressione promuove la crescita.

La ferritina (FT) è sovraregolata in un certo numero di tumori tra cui il cancro al seno, il glioblastoma, il linfoma di Hodgkin e il cancro del pancreas. Sebbene non sia stata studiata, la ferritinofagia potrebbe anche contribuire a un aumento del Ferro Labile “LIP” nel cancro, ovvero la frazione di ferro intracellulare metabolicamente attiva e disponibile, poiché l’autofagia è sovraregolata nel cancro e contribuisce alla crescita e all’aggressività del tumore.

DISREGOLAZIONE DEL FERRO DA PARTE DI ONCOGENI E SOPPRESSORI TUMORALI

La sovversione del normale metabolismo del ferro nelle cellule tumorali si ottiene attraverso la regolazione del metabolismo del ferro da parte di oncogeni e soppressori tumorali (Figura 2). Il proto-oncogene e fattore di trascrizione C-Myc induce la proteina regolatrice del ferro 2 (IRP2), che successivamente stimola il recettore della transferrina 1 (TFR1) e inibisce la ferritina (FT), aumentando così il pool di ferro labile (LIP) metabolicamente disponibile.

Nel cancro del colon-retto, l’attivazione delle mutazioni BRAF, importanti fattori oncogeni, è associata a un aumento dei livelli di proteina regolatrice del ferro 2 (IRP2). Il BRAF svolge un ruolo chiave nella promozione dell’attivazione della MEK (proteina chinasi attivata dal mitogeno) e nell’inibizione della segnalazione di MEK da parte del trametinib, che ha soppresso IRP2 e TFR1 e ha ridotto il ferro intracellulare.

Il metabolismo del ferro è regolato anche dalla sirtuina 3 (SIRT3), una proteina multifunzionale nel cancro, attraverso la regolazione dell’IRP1 mediata da specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Approfondimento sulla sirtuina 3 (SIRT3): è una delle sette proteine della famiglia delle sirtuine coinvolte nei processi di regolazione epigenetica, metabolica e di invecchiamento cellulare. SIRT3 si localizza principalmente nelle mitocondri, le strutture cellulari coinvolte nella produzione di energia. Le principali funzioni di SIRT3 includono:

1. Regolazione del Metabolismo Energetico: SIRT3 svolge un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo energetico, in particolare nei mitocondri. Aiuta a ottimizzare la produzione di energia attraverso la deacetilazione di enzimi coinvolti nella catena di trasporto degli elettroni.

2. Detossificazione: SIRT3 contribuisce alla detossificazione cellulare sostenendo la funzione mitocondriale e proteggendo le cellule dai danni ossidativi.

3. Longevità e Invecchiamento: Studi hanno suggerito che SIRT3 può essere coinvolta nei processi di longevità e invecchiamento. La sua attività potrebbe influenzare la salute cellulare e contribuire alla prevenzione di malattie legate all’invecchiamento.

4. Protezione dai Danni Oxidativi: SIRT3 è associata alla protezione contro lo stress ossidativo, contribuendo alla stabilità e alla funzione mitocondriale. Ciò può avere impatti positivi sulla salute cellulare generale.

5. Coinvolgimento nelle Malattie: Alterazioni nella funzione di SIRT3 sono state associate a diverse condizioni patologiche, tra cui malattie metaboliche e neurodegenerative. La sua regolazione potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico per tali disturbi.

Studi continuano a esplorare il ruolo specifico di SIRT3 e delle sirtuine in generale nei processi biologici e nella salute umana. La ricerca su queste proteine offre prospettive interessanti per la comprensione delle basi molecolari dell’invecchiamento e delle malattie, oltre a potenziali applicazioni terapeutiche.

Allo stesso modo, l’oncogene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) aumenta l’importazione di ferro promuovendo l’espressione dei recettore della transferrina 1 (TFR1) sulla superficie cellulare, e l’oncogene adenovirale E1A sopprime la ferritina (FT) per diminuire l’accumulo di ferro e aumentare la disponibilità di ferro intracellulare.

La segnalazione della proteina morfogenetica ossea (BMP), IL-6 e la segnalazione Wnt, una via di trasduzione del segnale cellulare, inducono la produzione di epcidina nel cancro alla prostata, contribuendo ad un aumento del ferro intracellulare riducendo la fuoriuscita di ferro. La segnalazione Wnt è anche attivato in modo ferro-dipendente nel cancro del colon, con mutazioni nell’adenomatous polyposis coli (APC), un oncosoppressore. I soppressori tumorali esercitano un effetto opposto: il soppressore tumorale p53 induce la ferritina (FT), così come il fattore 2 correlato al nucleare eritroide 2 (NRF2).

Nelle cellule del cancro alla prostata, il fattore di trascrizione mieloide zinc finger 1 (MZF-1) funge da oncosoppressore, promuovendo in parte l’esportazione di ferro mediata da ferroportina (FPN) (34).

figur

Figura 2. Regolazione del metabolismo del ferro cellulare nel cancro. Il metabolismo disregolato del ferro nelle cellule tumorali è guidato da oncogeni e oncosoppressori. La localizzazione di TFR1 sulla superficie cellulare, e quindi la sua capacità di legare TF e importare ferro, è promossa dall’EGF. L’accumulo di ferro è alterato dalla soppressione della ferritina da parte di E1A e dalla sua induzione da parte di p53 e del fattore nucleare Nrf2. L’esportazione di ferro tramite FPN è promossa da MZF-1, ma inibita dall’aumentata espressione di epcidina, guidata da BMP, IL-6 e segnalazione Wnt.

Alcuni fattori (c-Myc, BRAF mutato e SIRT3) disregolano più fasi del metabolismo del ferro cellulare (importazione, conservazione ed esportazione) prendendo di mira gli IRP. Abbreviazioni: BMPs, proteine morfogenetiche ossee; CP, ceruloplasmina; EGF, fattore di crescita epidermico; EGFR, recettore del fattore di crescita epidermico; FPN, ferroportina; IL-6, interleuchina-6; IRP, proteine regolatrici del ferro; LIP, piscina in ferro labile; MZF-1, dito di zinco mieloide 1; Nrf2, fattore 2 correlato all’eritroide 2; STEAP, antigene epiteliale della prostata a sei transmembrana; TF, transferrina; TFR1, recettore della transferrina 1.

DIVERSI RUOLI DEL FERRO NEL CANCRO

Come discusso in precedenza, la sovversione del metabolismo del ferro nelle cellule tumorali porta ad un aumento del ferro intracellulare. L’aumento del ferro intracellulare a sua volta ha ruoli diversi nell’inizio, nella crescita e nella metastasi delle cellule tumorali.

RUOLO DEL FERRO COME INIZIATORE DEL TUMORE

Il ruolo del ferro nella cancerogenesi fu inizialmente riportato nel 1959 da Richmond. Richmond ha mostrato che l’iniezione intramuscolare ripetuta del complesso ferro destrano ha indotto il sarcoma nei ratti. Successivamente, numerosi modelli animali hanno dimostrato la capacità del ferro di indurre il cancro.

Si ritiene che la chimica del Fenton, la generazione di ROS e il successivo danno al DNA siano i principali meccanismi alla base dei quali il ferro è cancerogeno. Il DNA isolato da questi tumori mostra basi ossidate, coerenti con il danno al DNA indotto dallo stress ossidativo, nonché un modello di alterazioni genetiche che ricordano notevolmente il cancro del rene umano.

Sono stati studiati ulteriori dettagli meccanicistici che spiegano il legame tra ferro alimentare e cancro.

Negli anni ’80, Graf & Eaton proposero che i composti dell’acido fitico nelle fibre alimentari riducessero il rischio di cancro del colon-retto mediante la chelazione del ferro alimentare.

I ratti alimentati con carne rossa hanno mostrato una maggiore proliferazione dell’epitelio del colon e la formazione di agenti citotossici nella mucosa del colon. Inoltre, la somministrazione a lungo termine di un composto di ferro nell’acqua potabile ha indotto e potenziato la colite ulcerosa e ha aumentato significativamente l’incidenza del tumore del colon-retto. In un modello murino, l’eme alimentare ha indotto disbiosi intestinale, perossidazione lipidica e colite aggravata, potenziando così lo sviluppo di adenoma.

Vengono proposti tre meccanismi principali per spiegare l’associazione tra carne rossa e cancro del colon-retto:

Il ferro presente nell’eme genera agenti citotossici ossidativi che possono promuovere il cancro del colon-retto.
I composti cancerogeni N -nitroso possono formarsi nel tratto intestinale in presenza di ferro mediante N -nitrosazione di ammine derivate da peptidi o mediante nitrosilazione, producendo S -nitrosotioli e ferro nitrosilico.
La carne cotta ad alte temperature genera ammine eterocicliche mutagene, come 2-ammino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b) piridina e 2-ammino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f] chinossalina.

Questi risultati evidenziano il ruolo del ferro eme presente nella carne rossa nella promozione del cancro al colon.

RUOLO DEL FERRO COME FATTORE DI CRESCITA DEL TUMORE

L’ eccesso di ferro favorisce la crescita del tumore. Al contrario, la deplezione di ferro mediata da una ridotta assunzione con la dieta o dai chelanti del ferro inibisce la crescita del tumore.

La crescita del tumore può anche essere modulata manipolando le proteine del metabolismo del ferro. Pertanto, la diminuzione dell’importazione di ferro cellulare bloccando la transferrina (TF) diminuisce la crescita del tumore, così come l’aumento dell’esportazione di ferro cellulare attraverso la sovraespressione della ferroportina (FPN). L’interruzione delle proteine regolatrici del ferro (IRP) può anche ridurre la crescita del tumore.

La funzione del ferro come fattore di crescita tumorale può essere compresa nel contesto dei suoi ruoli cellulari. Ferro e cofattori contenenti ferro (eme, Fe-S) sono parte integrante del metabolismo del DNA, del ciclo cellulare e della generazione di energia cellulare. La replicazione del DNA richiede la sintesi di nuovi deossiribonucleotidi. La fase di limitazione della velocità nella sintesi del DNA è catalizzata dalla proteina ribonucleotide reduttasi ferro-dipendente.

L’ aumento del ferro intracellulare nel cancro è quindi essenziale per facilitare l’aumento del tasso di proliferazione cellulare e replicazione del DNA. In effetti, l’esaurimento del ferro da parte dei chelanti del ferro, la sovraespressione di ferroportina (FPN) e il sopressione dell’IRP2 esercita il suo effetto inibitorio sulla crescita tumorale riducendo la proliferazione delle cellule tumorali. La sopressione di DMT1 inibisce anche la proliferazione nel cancro del colon-retto. La ridotta proliferazione in presenza di deplezione di ferro è mediata sia da un arresto del ciclo cellulare G ₁ / G ₀che, in alcuni casi, dall’induzione della morte cellulare.

Il soppressore tumorale p53, che viene indotto in seguito all’esaurimento del ferro, è un mediatore chiave dell’inibizione del ciclo cellulare e della morte cellulare in seguito all’esaurimento del ferro. Tuttavia, l’esaurimento del ferro induce anche meccanismi di inibizione del ciclo cellulare indipendenti da p53, inclusa la regolazione delle cicline e delle chinasi ciclina-dipendenti. È stato anche proposto che il ferro possa contribuire alla crescita del tumore promuovendo il consumo di ossigeno mitocondriale e la generazione di adenosina trifosfato (ATP) attraverso la fosforilazione ossidativa e il ciclo dell’acido citrico, vie che hanno un ruolo nella progressione del cancro.

RUOLO DEL FERRO NELLE METASTASI

Un ruolo del ferro nelle metastasi è relativamente inesplorato. È stato dimostrato che l’ esaurimento del ferro mediante chelazione del ferro e sovraespressione di FPN inibisce le metastasi. Meccanicamente, l’esaurimento del ferro sembra inibire il movimento delle cellule tumorali, l’invasione e la transizione epiteliale-mesenchimale indotta dal fattore di crescita trasformante β. Il gene 1 ( NDRG1 ) del soppressore della metastasi N-Myc regolato a valle , così come IL-6, sembrano mediare questi effetti, in parte regolando le metalloproteinasi della matrice.

RUOLO DEL FERRO NELLA MORTE CELLULARE

Considerando l’importanza del ferro nella crescita e nella progressione del cancro, non sorprende che il ferro svolga un ruolo preminente in molteplici vie di morte cellulare, tra cui l’apoptosi, la necroptosi, la morte mediata dall’ascorbato e la ferroptosi.

Sebbene questi percorsi di morte cellulare svolgano varie parti in altre patologie e nello sviluppo normale, hanno anche importanti ruoli nel contesto del cancro. In particolare, sia l’esaurimento che la reintegrazione del ferro possono essere utilizzati per favorire la morte delle cellule tumorali, identificando un ruolo per la manipolazione del ferro nell’armamentario delle strategie antitumorali.

Figura 3

Figura 3. Ruolo del ferro nella morte cellulare. ( a ) L’esaurimento del ferro interrompe i processi cellulari, mentre l’eccesso di ferro provoca danni cellulari attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Se eccessivi, questi processi avviano la via dell’apoptosi intrinseca e innescano la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna e il rilascio del citocromo c . Attraverso la generazione di ROS, l’eccesso di ferro può favorire il rilascio del citocromo c attraverso l’ossidazione della cardiolipina. Il rilascio del citocromo c porta all’attivazione delle caspasi e alla morte cellulare apoptotica. L’attivazione della caspasi contribuisce ulteriormente alla generazione di ROS mitocondriali attraverso la scissione della proteina NADH contenente il cluster ferro-zolfo: subunità centrale S1 dell’ubichinone ossidoreduttasi (NDUFS1).

(b ) L’eccesso di ferro può favorire l’apoptosi o la necrosi estrinseca, o entrambe, attraverso la regolazione del recettore della morte FAS. Lo splicing alternativo (AS) si traduce in un FAS solubile, esca e un Fas legato alla membrana in grado di iniziare la morte cellulare. L’eccesso di ferro promuove la produzione di FAS legato alla membrana interferendo con il legame dell’RNA messaggero del fattore di splicing 7 ricco di serina e arginina (SRSF7).

Il legame del ligando FAS (FasL) al FAS legato alla membrana può avviare l’attivazione della caspasi e l’apoptosi o la necroptosi in modo dipendente dalla proteina chinasi-1 e -3 (RIPK1 e RIPK3) che interagisce con il recettore. RIPK1 e RIPK3 inducono necroptosi, in parte, avviando la generazione di ROS nei mitocondri.

( c ) Ascorbato (AscH ⁻) viene ossidato ad acido deidroascorbico (DHA) in presenza di ferro (Fe) e ossigeno (O ₂ ) per generare perossido di idrogeno (H ₂ O ₂ ). Attraverso la chimica di Fenton, H ₂ O ₂ genera radicali idrossilici (Ho·), che possono causare danni ossidativi ai componenti cellulari (inclusi DNA, proteine e lipidi) e indurre la morte cellulare. H ₂ O ₂ può anche inibire l’attività delle proteine contenenti ferro-zolfo (Fe-S), inclusa l’aconitasi citosolica, aumentando l’espressione del recettore 1 della transferrina (TFR1) e il pool di ferro labile (LIP). Poiché il LIP è prevalentemente ferro ferroso (Fe ² +), l’aumento del LIP promuove ulteriormenteHo·produzione tramite la chimica Fenton.

Sintetizza il seguente testo in una versione più breve e condensata, possibilmente in un unico paragrafo.

MORTE CELLULARE MEDIATA DA FERRO E ASCORBATO

Dosi farmacologiche di ascorbato inducono selettivamente la morte cellulare nelle cellule tumorali e aumentano la sensibilità agli agenti chemioterapici. L’ ascorbato ha mostrato risultati promettenti come terapia antitumorale negli studi clinici preliminari in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, nonché in pazienti con glioblastoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule.

La tossicità dell’ascorbato dipende dalla generazione di H ₂ O ₂, che reagisce con l’aumento del LIP nelle cellule tumorali tramite la chimica di Fenton per causare danni cellulari, incluso il danno al DNA. È interessante notare che, attraverso l’interruzione delle proteine cluster Fe-S, l’H ₂ O ₂ generato dall’ascorbato induce ulteriori aumenti del LIP, contribuendo ulteriormente alla maggiore tossicità dell’ascorbato nelle cellule tumorali rispetto alle cellule normali.

Sebbene il meccanismo della morte cellulare mediata dall’ascorbato stia diventando più chiaro, non c’è consenso sul tipo esatto di morte cellulare risultante. Diversi gruppi hanno riportato morte cellulare apoptotica, con il meccanismo specifico probabilmente dipendente dalle concentrazioni di ascorbato. Indipendentemente dal meccanismo specifico della morte cellulare, l’uso dell’ascorbato come terapia antitumorale rappresenta un modo per sfruttare i livelli elevati di ferro nelle cellule tumorali per promuovere selettivamente la morte cellulare.

Gli effetti antitumorali dell’acido ascorbico. (A) Un’alta concentrazione di acido ascorbico (ASC) aumenta il pool di ferro labile (LIP) delle cellule tumorali, induce la produzione di un aumento del livello di ROS danneggiando direttamente i mitocondri e il DNA e, infine, stimola le vie apoptotiche. (B) Le cellule tumorali possono assorbire il DHA a velocità più elevate e quindi ridurlo internamente in ASC.

Questa riduzione innesca l’eliminazione del glutatione (GSH), inducendo stress ossidativo, l’inattivazione della gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), l’inibizione del flusso glicolitico, una crisi energetica e la morte cellulare. (C) Nelle condizioni ipossiche del microambiente tumorale, c’è una repressione dell’idrossilazione di HIF-1α. Di conseguenza, HIF-1α si accumula nel citoplasma e si trasloca nel nucleo, favorendo la trascrizione dei suoi bersagli coinvolti in processi quali angiogenesi, glicolisi e metabolismo anaerobico, metastasi e resistenza alla terapia.

Durante il trattamento con acido ascorbico, l’HIF-1α viene idrossilato dalle prolil idrossilasi, portando infine alla poliubiquitinazione e alla degradazione proteasomale dell’HIF-1α. (D) L’acido ascorbico si lega al dominio catalitico del TET e facilita la demetilazione del DNA e la riespressione di importanti geni soppressori del tumore. Creato con Biorender.com.

IMPORTANZA CLINICA DEL FERRO

FERRO NELLA PROGNOSI DEL CANCRO

Poiché il ferro avvia, favorisce la crescita e altera la sopravvivenza delle cellule tumorali, è stato studiato il valore prognostico del ferro e dei geni regolatori del ferro. I livelli sierici di transferrina (TF) hanno dimostrato valore prognostico in diversi tumori, tra cui carcinoma orale a cellule squamose, cancro cervicale, linfoma di Hodgkin, cancro del colon-retto metastatico, cancro al seno, cancro ai polmoni, carcinoma a cellule renali, neuroblastomi di stadio III e IV e linfoma periferico a cellule T .

Ciascuno di questi studi associa l’aumento dei livelli sierici di transferrina (TF) con una prognosi infausta. Questa associazione è sorprendente considerando la prevalenza dell’anemia nel cancro; l’anemia stessa è un fattore prognostico avverso per alcuni tumori.

È importante notare che l’aumento della FT sierica non è necessariamente correlato all’aumento dei livelli di ferro corporeo e che la FT sierica può essere alterata in risposta ad altri stimoli, come l’infiammazione.

Pertanto, marker alternativi dello stato del ferro, come la saturazione di TF, possono avere un valore discriminativo migliore come indicatori prognostici.

Data la complessa interazione tra ferro sistemico e ferro intratumorale, l’identificazione dei geni regolatori del ferro nelle cellule e nei tessuti tumorali può presentare una migliore opportunità per identificare i fattori prognostici ferro-dipendenti. Nelle pazienti con carcinoma mammario, l’espressione dei geni regolatori del ferro è stata valutata per la sua capacità prognostica.

Quasi la metà dei 61 geni regolatori del ferro analizzati è risultata associata alla sopravvivenza dei pazienti con cancro al seno. Un sottoinsieme di 16 geni conteneva la maggior parte delle informazioni prognostiche e questo sottoinsieme è stato definito firma del gene regolatore del ferro (IRGS).

FERRO NELLA TERAPIA DEL CANCRO

Sono stati adottati numerosi approcci per trarre vantaggio dalla dipendenza dal ferro delle cellule tumorali (che abbiamo chiamato dipendenza dal ferro) per benefici terapeutici. Questi vanno dalla progettazione di strategie per privare le cellule tumorali di ferro al polo opposto: utilizzare deliberatamente il ferro in eccesso nelle cellule tumorali per fornire selettivamente livelli citotossici di ROS.

CHELANTI DEL FERRO

Negli studi preclinici, diversi chelanti del ferro, diversi per struttura e farmacologia, hanno dimostrato attività antitumorale attraverso l’esaurimento del ferro. Anche i chelanti del ferro che legano il ferro e consentono il ciclo redox, agendo così attraverso un meccanismo separato dall’esaurimento del ferro, si sono mostrati promettenti come agenti antitumorali.

Di conseguenza, la sicurezza e l’efficacia dei chelanti del ferro come terapie contro il cancro sono state testate in studi clinici. I problemi di sicurezza sono risultati da lievi a moderati per la maggior parte dei chelanti del ferro [ciclopirox, deferasirox, deferiprone, deferitazolo, desferoxamina (DFO) e triapina]; I sintomi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito) e l’affaticamento sembrano essere le tossicità più diffuse. Sono in corso prove per valutare la sicurezza di ulteriori chelanti del ferro, come DpC (Dp4cycH4mT) (https://ClinicalTrials.gov/show/) e VLX600 (https://ClinicalTrials.gov/show/).

I chelanti del ferro sono stati studiati anche come parte di terapie combinate. Il DFO si è dimostrato efficace in combinazione con ciclofosfamide, etoposide, carboplatino e tiotepa (D-CECaT) in una coorte di pazienti con neuroblastoma avanzato e tumori neuroectodermici primitivi. La triapina utilizzata in combinazione con fludarabina, un inibitore della sintesi del DNA, ha dimostrato un ORR del 49% e un tasso di remissione completa del 24% in una coorte di 37 pazienti con neoplasie mieloproliferative accelerate e leucemia mieloide acuta secondaria. Tuttavia, in una coorte di 12 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, la triapina è risultata inefficace in combinazione iniziale con o risensibilizzazione a, gemcitabina, un analogo nucleosidico inibitore della sintesi del DNA.

Finora, i dati clinici suggeriscono che le neoplasie ematologiche possono essere più reattive alla terapia con ferro chelante rispetto ad altre neoplasie. Questa osservazione può riguardare un limitato accesso farmacocinetico dei chelanti del ferro ai tumori solidi o, in alternativa, può indicare una maggiore dipendenza delle neoplasie ematologiche dal ferro.

MIRARE AI LIVELLI ELEVATI DI FERRO DEL CANCRO

In alternativa alla terapia chelante del ferro, diversi approcci tentano di sfruttare l’aumento dei livelli di ferro per curare il cancro. La terapia farmacologica con ascorbato è attualmente l’esempio clinicamente più rilevante di questo approccio.

La terapia con ascorbato mira specificamente alle cellule tumorali attraverso un meccanismo ferro-dipendente ed è clinicamente efficace come agente singolo e in terapia combinata. In alternativa, sono stati identificati diversi induttori di ferroptosi che offrono l’opportunità di colpire selettivamente il cancro attraverso l’aumento dei livelli di ferro tumorale.

Gli induttori di ferroptosi meglio studiati, erastin e RSL3, sono scarsi candidati per l’uso terapeutico a causa delle loro proprietà farmacologiche e sono in corso sforzi per identificare o sintetizzare nuovi induttori di ferroptosi con una migliore farmacocinetica. Attualmente, in modelli preclinici è stato dimostrato che diversi farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense inducono ferroptosi nelle cellule tumorali. L’utilità clinica di questi agenti che inducono la ferroptosi approvati dalla FDA richiede un ulteriore esame.

Sono state anche studiate terapie mirate al recettore della transferrina (TF). L’approccio più diretto, utilizzando anticorpi mirati alla transferrina (TF), è risultato efficace nel ridurre la crescita del tumore nei modelli preclinici. Un approccio alternativo è stato lo sviluppo di agenti chemioterapici coniugati con la transferrina (TF) per aumentare la specificità della somministrazione del farmaco.

La transferrina (TF) è un eccellente partner di coniugazione per le chemioterapie grazie alla sua maggiore espressione nelle cellule tumorali e all’elevata efficienza di legame al suo recettore. Inoltre, la TF può attraversare in modo efficiente la barriera ematoencefalica, migliorando la capacità di colpire le neoplasie neurologiche. Un’ampia comprensione dei meccanismi del metabolismo del ferro ha consentito l’identificazione di nuovi percorsi che potrebbero rappresentare ulteriori opportunità per sfruttare il metabolismo del ferro per la somministrazione di farmaci in futuro.

PROSPETTIVE E INDIRIZZI FUTURI

La comprensione del ruolo del ferro nel cancro è notevolmente avanzata negli ultimi anni.

È diventato evidente che il ferro contribuisce non solo alla cancerogenesi, ma anche alla progressione del tumore e alla metastasi.

Attraverso le interfacce con oncogeni e oncosoppressori, il metabolismo del ferro è intimamente legato al tessuto della biologia del cancro. Il ruolo profondo del ferro nel cancro rende l’espressione dei geni regolatori del ferro e dei set di geni di valore prognostico e ha il potenziale per contribuire al processo decisionale clinico.

È interessante notare che il valore prognostico dei geni regolatori del ferro può variare tra i tipi di cancro, probabilmente a causa delle variazioni sottostanti nella disregolazione del ferro tra i tumori. Considerando le recenti scoperte che collegano il ferro alle metastasi, sarà particolarmente interessante valutare il valore prognostico dei geni regolatori del ferro nella malattia metastatica.

La disregolazione del ferro si osserva all’inizio della transizione alla crescita maligna ed è già evidente nelle cellule staminali tumorali che iniziano il tumore. Si ritiene che queste cellule contribuiscano alla diffusione metastatica e alla resistenza al trattamento. Pertanto, un’interessante possibilità è che la dipendenza delle cellule tumorali dal ferro rappresenti una vulnerabilità metabolica che può essere utilizzata non solo per colpire il cancro di massa, ma, prendendo di mira le cellule che iniziano il tumore, per prevenire o ridurre la recidiva della malattia.

Il fenotipo di ricerca del ferro che caratterizza la maggior parte dei tumori può essere sfruttato in due modi: uno è limitare la disponibilità di ferro, privando così queste cellule di un nutriente critico da cui mostrano una maggiore dipendenza, e il secondo è usare le proprietà redox del ferro in eccesso favorire preferenzialmente lo stress ossidativo citotossico nelle cellule tumorali.

CONCLUSIONI

L’importanza critica del metabolismo del ferro nelle diverse fasi di crescita tumorale, evidenziando la sua intricata connessione con l’infiammazione sistemica. L’insorgenza dell’anemia infiammatoria emerge come una diretta conseguenza di questo processo, suggerendo la necessità di strategie terapeutici più mirate.

Prescrivere superficialmente un integrazione di ferro è fortemente scoraggiato, poiché potrebbe risultare dannoso nel contesto dell’anemia infiammatoria. Al contrario, si propone un approccio più sofisticato che considera l’utilizzo di polifenoli ad alta biodisponibilità come la BIOCURCUMIN una speciale nano-curcumina ad alta biodisponibilità. Questi composti non solo agiscono come agenti antinfiammatori in grado di modulare meglio i livelli di ferro ma dimostrano anche la capacità di sovraregolare le Sirtuine, proteine importanti che svolgono un ruolo chiave nel migliorare la prognosi tumorale.

È importante notare che la gestione alimentare riveste un ruolo fondamentale. La riduzione del consumo di cibi ricchi di ferro, come la carne rossa, e l’aumento di alimenti contenenti acido fitico, con la sua capacità di chelare il ferro, emergono come componenti cruciali della strategia complessiva. Questo approccio dietetico mirato potrebbe contribuire a modulare il bilancio del ferro, fornendo un supporto integrato nella lotta contro la crescita tumorale e migliorando la prognosi complessiva nei pazienti affetti da tumori associati a disturbi del metabolismo del ferro.

Riferimenti bibliografici:

1. Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. 2014. Recensione sul ferro e la sua importanza per la salute umana . J. Ris. Med. Sci . 19 : 164–74 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Abeysinghe RD, Greene BT, Haynes R, Willingham MC, Turner J, et al. 2001. apoptosi indipendente da p53 mediata dalla tachpiridina, un chelante del ferro anticancro . Cancerogenesi 22 :1607–14 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. PC Adams. 2015. Epidemiologia e test diagnostici per emocromatosi e sovraccarico di ferro . int. J.Lab. Ematolo . 37 (Suppl. 1 ):25–30 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Aisen P, Enns C, Wessling-Resnick M. 2001. Chimica e biologia del metabolismo del ferro eucariotico . int. J. Biochimica. Cellula biologica . 33 :940–59 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Liu YT, Izumiya M, et al. 2012. Il cancro indotto dalla reazione di Fenton nei ratti di tipo selvaggio riassume le alterazioni genomiche osservate nel cancro umano . PLOS ONE 7 :e43403 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Alexander DD, Mink PJ, Cushing CA, Sceurman B. 2010. Una revisione e una meta-analisi di studi prospettici sull’assunzione di carne rossa e lavorata e sul cancro alla prostata . Nutr. J. _ 9:50 . [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Alexander DD, Morimoto LM, Mink PJ, Cushing CA. 2010. Una rassegna e una meta-analisi del consumo di carne rossa e lavorata e del cancro al seno . Nutr. ris. Rev. _ 23 :349–65 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Alexander DD, Weed DL, Cushing CA, Lowe KA. 2011. Meta-analisi di studi prospettici sul consumo di carne rossa e sul cancro del colon-retto . Euro. J. Cancro Prec . 20 :293–307 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Alhazzazi TY, Kamarajan P, Verdin E, Kapila YL. 2013. Sirtuin-3 (SIRT3) e le caratteristiche del cancro . Genes Cancer 4 : 164–71 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Anjem A, Imlay JA. 2012. Gli enzimi del ferro mononucleare sono i bersagli primari dello stress da perossido di idrogeno . J. Biol. Chimica . 287 :15544–56 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Aune D, Chan DS, Vieira AR, Navarro Rosenblatt DA, Vieira R, et al. 2013. Assunzione di carne rossa e lavorata e rischio di adenomi colorettali: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi epidemiologici . Controllo delle cause del cancro 24 :611–27 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Azuma A, Matsuo A, Suzuki T, Kurosawa T, Zhang X, Aida Y. 2006. Il virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1Vpr induce l’arresto del ciclo cellulare nella fase G ₁ e l’apoptosi attraverso l’interruzione della funzione mitocondriale nelle cellule dei roditori . I microbi infettano . 8 :670–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Bai T, Wang S, Zhao Y, Zhu R, Wang W, Sun Y. 2017. L’aloperidolo, un antagonista del recettore sigma 1, promuove la ferroptosi nelle cellule di carcinoma epatocellulare . Biochimica. Biofis. ris. Comune . 491 :919–25 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Bao G, Clifton M, Hoette TM, Mori K, Deng SX, et al. 2010. Traffici di ferro in circolazione legati a un complesso siderocalina (Ngal)–catecolo . Nat. Chimica. Biol . 6 :602–9 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Basit F, van Oppen LM, Schockel L, Bossen Broek HM, van Emst-de-Vries SE, et al. 2017. L’inibizione del complesso mitocondriale attiva l’aumento dei ROS dipendente dall’amitofagia che porta a necroptosi e ferroptosi nelle cellule di melanoma . Morte cellulare Dis . 8 :e2716 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubbMed ] [ Google Scholar ]

16. Bastide NM, Cheni F, Audebert M, Santarelli RL, Tache S, et al. 2015. Un ruolo centrale per la cancerogenesi dell’incolon del ferro eme associata all’assunzione di carne rossa . Ris . Cancro 75 :870–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Bastide NM, Pierre FH, Corpet DE. 2011. Ferro eme dalla carne e rischio di cancro del colon-retto: una meta-analisi e una revisione dei meccanismi coinvolti . Cancro Prec. ris . 4 :177–84 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Basuli D, Tesfay L, Deng Z, Paul B, Yamamoto Y, et al. 2017. Dipendenza da ferro: un nuovo bersaglio terapeutico nel cancro ovarico . Oncogene 36 :4089–99 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Bernstein AM, Song M, Zhang X, Pan A, Wang M, et al. 2015. Carni rosse lavorate e non lavorate e rischio di cancro del colon-retto: analisi per localizzazione del tumore e modificazione nel tempo . PLOS ONE 10 :e0135959 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Bingham SA, Hughes R, Cross AJ. 2002. Effetto della carne bianca rispetto a quella rossa sulla N-nitrosazione endogena nel colon umano e ulteriore evidenza di una risposta alla dose . J. Nutr . 132 :3522S–25S [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Blatt J. 1994. Deferoxamina nei bambini con neuroblastoma ricorrente . Antitumorale Ris . 14 :2109–12 22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Brookes MJ, Boult J, Roberts K, Cooper BT, Hotchin NA, et al. 2008. Un ruolo per il ferro nella segnalazione Wnt . Oncogene 27 :966–75 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. Brookes MJ, Hughes S, Turner FE, Reynolds G, Sharma N, et al. 2006. Modulazione delle proteine di trasporto del ferro nella cancerogenesi del colon-retto nell’uomo . Gut 55 : 1449–60 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Buck I, Morceau F, Grigorakaki C, Dicato M, Diederich M. 2009. Collegamento dell’anemia all’infiammazione e al cancro: il ruolo cruciale del TNFα . Biochimica. Farmaco . 77 :1572–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Bylsma LC, Alexander DD. 2015. Una rassegna e una meta-analisi di studi prospettici su carne rossa e lavorata, metodi di cottura della carne, ferro eme, ammine eterocicliche e cancro alla prostata . Nutr. J. _ 14 :125. [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. 2011. Regolazione del metabolismo delle cellule tumorali . Nat. Rev. Cancer 11 :85–95 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Cameron E, Pauling L. 1978. Ascorbato supplementare nel trattamento di supporto del cancro: rivalutazione del prolungamento dei tempi di sopravvivenza nel cancro umano terminale . PNAS 75 :4538–42 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. 2001. Anemia come fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza dei pazienti ricoverati con cancro: una revisione sistemica e quantitativa . Cancro 91 :2214–21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Carosio R, Zuccari G, Orienti I, Mangraviti S, Montaldo PG. 2007. L’ascorbato di sodio induce l’apoptosi nelle linee cellulari di neuroblastoma interferendo con l’assorbimento del ferro . Mol. Cancro 6 :55. [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Carr PR, Walter V, Brenner H, Hoffmeister M. 2016. Sottotipi di carne e loro associazione con il cancro del colon-retto: revisione sistematica e meta-analisi . int. J. Cancer 138 :293–302 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Cascino I, Fiucci G, Papoff G, Ruberti G. 1995. Tre forme solubili funzionali della molecola di Fas che inducono l’apoptosi umana sono prodotte mediante splicing alternativo . J. Immunolo . 154 :2706–13 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

32. Chang X, Xu X, Xue X, Ma J, Li Z, et al. 2016. NDRG1 controlla la migrazione e l’invasione del cancro gastrico attraverso la regolazione dell’MMP-9 . Patolo. Oncol. ris . 22 :789–96 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, et al. 2005. Le concentrazioni farmacologiche di acido ascorbico uccidono selettivamente le cellule tumorali: azione come pro-farmaco per fornire perossido di idrogeno ai tessuti . PNAS 102 :13604–9 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34. Chen Y, Zhang Z, Yang K, Du J, Xu Y, Liu S. 2015. Il dito di zinco mieloide 1 (MZF-1) sopprime la crescita del tumore alla prostata forzando l’uscita del ferro condotto dalla ferroportina . Oncogene 34 :3839–47 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35. Chen Z, Zhang D, Yue F, Zheng M, Kovacevic Z, Richardson DR. 2012. I chelanti del ferro Dp44mT e DFO inibiscono la transizione epiteliale-mesenchimale indotta da TGF-β attraverso la sovraregolazione del gene 1 regolato a valle di N-Myc (NDRG1) . J. Biol. Chimica . 287 :17016–28 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36. Cheng J, Zhou T, Liu C, Shapiro JP, Brauer MJ, et al. 1994. Protezione dall’apoptosi mediata da Fas da una forma solubile della molecola di Fas . Scienza 263 :1759–62 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37. Chua AC, Knuiman MW, Trinder D, Divitini ML, Olynyk JK. 2016. Concentrazioni più elevate di ferro sierico e saturazione della transferrina, ma non di ferritina sierica, sono associate agli esiti del cancro . Sono. J.Clin. Nut . 104 :736–42 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

38. Cohen AR, Galanello R, Piga A, Dipalma A, Vullo C, Tricta F. 2000. Profilo di sicurezza del chelatore di ferro orale deferiprone: uno studio multicentrico . fr. J. Ematolo . 108 :305–12 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

39. Crichton R. 2016. Il ruolo essenziale del ferro in biologia. Nel metabolismo del ferro: dai meccanismi molecolari alle conseguenze cliniche , ed. Crichton R, pp. 22–70. Chichester, Regno Unito: Wiley. 4a ed. [ Google Scholar ]

40. Crielaard BJ, Lammers T, Rivella S. 2017. Targeting del metabolismo del ferro nella scoperta e somministrazione di farmaci . Nat. Rev. Drug Discov . 16 :400–23 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

41. Croce AJ, Ferrucci LM, Risch A, Graubard BI, Ward MH, et al. 2010. Un ampio studio prospettico sul consumo di carne e sul rischio di cancro del colon-retto: un’indagine sui potenziali meccanismi alla base di questa associazione . Ris . Cancro 70 :2406–14 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Cross AJ, Leitzmann MF, Gail MH, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Sinha R. 2007. Uno studio prospettico sull’assunzione di carne rossa e trasformata in relazione al rischio di cancro . PLOS Med . 4 :e325 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

43. Croce AJ, Pollock JR, Bingham SA. 2003. L’eme, non proteine o ferro inorganico, è responsabile della N-nitrosazione intestinale endogena derivante dalla carne rossa . Ris . Cancro 63 :2358–60 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

44. Dai MC, Zhong ZH, Sun YH, Sun QF, Wang YT, et al. 2013. La curcumina protegge dalla neurotossicità indotta dal ferro nei neuroni corticali primari attenuando la necroptosi . Neurosci. Lett . 536 :41–46 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

45. Deng Z, Manz DH, Torti SV, Torti FM. 2017. Effetti della deplezione del ferro mediata dalla ferroportina in cellule rappresentative di diversi sottotipi istologici di cancro alla prostata . Antiossidante. Segnale redox . In stampa. 10.1089/ars.2017.7023 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Deng Z, Manz DH, Torti SV, Torti FM. 2017. La proteina 2 che lega l’elemento sensibile al ferro svolge un ruolo essenziale nella regolazione della crescita delle cellule del cancro alla prostata . Oncotarget 8 :82231–43 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

47. Devireddy LR, Gazin C, Zhu X, Green MR. 2005. Un recettore della superficie cellulare per la lipocalina 24p3 media selettivamente l’apoptosi e l’assorbimento del ferro . Cella 123 :1293–305 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

48. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, et al. 2012. Ferroptosi: una forma ferro-dipendente di morte cellulare non apoptotica . Cella 149 : 1060–72 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49. Dixon SJ, Patel DN, Welsch M, Skouta R, Lee ED, et al. 2014. L’inibizione farmacologica dello scambio di cistina-glutammato induce stress e ferroptosi del reticolo endoplasmatico . eLife 3 :e02523 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

50. Donfrancesco A, Deb G, Angioni A, Maurizio C, Cozza R, et al. 1993. D-CECaT: una svolta per i pazienti con neuroblastoma . Farmaci antitumorali 4 :317–21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51. Donfrancesco A, Deb G, Dominici C, Pileggi D, Castello MA, Helson L. 1990. Effetti di un singolo ciclo di deferoxamina in pazienti con neuroblastoma . Ris . Cancro 50 :4929–30 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

52. Dowdle WE, Nyfeler B, Nagel J, Elling RA, Liu S, et al. 2014. L’inibitore selettivo VPS 34 blocca l’autofagia e scopre un ruolo per NCOA4 nella degradazione della ferritina e nell’omeostasi del ferro in vivo . Nat. Cellula biologica . 16 :1069–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

53. Dreicer R, Kemp JD, Stegink LD, Cardillo T, Davis CS, et al. 1997. Uno studio di fase II su pazienti ricoverati con deferoxamina con carcinoma prostatico metastatico refrattario agli ormoni . Indagine sul cancro . 15 :311–17 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

54. Eling N, Reuter L, Hazin J, Hamacher-Brady A, Brady NR. 2015. Identificazione dell’artesunato come attivatore specifico della ferroptosi nelle cellule tumorali del pancreas . Oncoscience 2 :517–32 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

55. Elledge SJ, Zhou Z, Allen JB. 1992. Ribonucleotide reduttasi: regolazione, regolazione, regolazione . Tendenze Biochimica. Sci . 17 :119–23 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

56. Elliott RL, Stjernholm R, Elliott MC. 1988. Valutazione preliminare della transferrina di platino (MPTC-63) come potenziale trattamento non tossico per il cancro al seno . Rileva il cancro. prec . 12 :469–80 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57. Elmberg M, Hultcrantz R, Ekbom A, Brandt L, Olsson S, et al. 2003. Rischio di cancro nei pazienti con emocromatosi ereditaria e nei loro parenti di primo grado . Gastroenterologia 125 :1733–41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

58. Eshhar Z, Ordine SE, Katz DH. 1974. Ferritina, un antigene associato alla malattia di Hodgkin . PNAS 71 :3956–60 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Fargion S, Valenti L, Fracanzani AL. 2010. Mutazioni del gene dell’emocromatosi (HFE) e rischio di cancro: espansione delle manifestazioni cliniche del sovraccarico di ferro ereditario . Epatologia 51 :1119–21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

60. Fernandez CA, Yan L, Louis G, Yang J, Kutok JL, Moses MA. 2005. Il complesso della lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili/metalloproteinasi della matrice svolge un ruolo nella crescita del tumore al seno ed è presente nelle urine dei pazienti con carcinoma mammario . Clin. Ris . Cancro 11 :5390–95 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

61. Ferrigno D, Buccheri G. 1992. Livelli di ferritina sierica in pazienti con cancro del polmone . Euro. J. Cancro 28 :241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62. Ferrucci LM, Cross AJ, Graubard BI, Brinton LA, McCarty CA, et al. 2009. Assunzione di carne, mutageni della carne e ferro e rischio di cancro al seno nello studio di screening del cancro alla prostata, ai polmoni, al colon-retto e alle ovaie . fr. J. Cancer 101 :178–84 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

63. Flo TH, Smith KD, Sato S, Rodriguez DJ, Holmes MA, et al. 2004. La lipocalina 2 media una risposta immunitaria innata all’infezione batterica sequestrando il ferro . Natura 432 :917–21 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

64. Fonseca-Nunes A, Agudo A, Aranda N, Arija V, Cross AJ, et al. 2015. Stato di ferro corporeo e rischio di cancro gastrico nello studio EURGAST . int. J. Cancer 137 :2904–14 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65. Fonseca-Nunes A, Jakszyn P, Agudo A. 2014. Rischio di ferro e cancro: una revisione sistematica e una meta-analisi delle prove epidemiologiche . Epidemia di cancro. Biomarca. prec . 23 :12–31 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

66. Gangaidzo IT, Gordeuk VR. 1995. Carcinoma epatocellulare e sovraccarico di ferro africano . Gut 37 :727–30 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67. Gao M, Monian P, Pan Q, Zhang W, Xiang J, Jiang X. 2016. La ferroptosi è un processo di morte cellulare autofagica . Ris . cella 26 :1021–32 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

68. Gao M, Monian P, Quadri N, Ramasamy R, Jiang X. 2015. La glutamminolisi e la transferrina regolano la ferroptosi . Mol. Cella 59 : 298–308 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

69. Gattermann N, Finelli C, Porta MD, Fenaux P, Ganser A, et al. 2010. Deferasirox in pazienti con sovraccarico di ferro con sindromi mielodisplastiche dipendenti da trasfusione: risultati del grande studio EPIC di 1 anno . Leuk. ris . 34 :1143–50 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

70. Giles FJ, Fracasso PM, Kantarjian HM, Cortes JE, Brown RA, et al. 2003. Studio di fase I e farmacodinamico di Triapine®, un nuovo inibitore della ribonucleotide reduttasi, pazienti ricoverati con leucemia avanzata . Leuk. ris . 27 :1077–83 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

71. Gnagnarella P, Caini S, Maisonneuve P, Gandini S. 2018. Cancerogenicità del consumo elevato di carne e rischio di cancro ai polmoni tra i non fumatori: una meta-analisi completa . Nutr. Cancro 70 :1–13 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

72. Gomes IM, Maia CJ, Santos CR. 2012. Proteine STEAP: dalla struttura alle applicazioni nella terapia del cancro . Mol. Ris . Cancro 10 :573–87 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

73. Gordeuk VR, Caleffi A, Corradini E, Ferrara F, Jones RA, et al. 2003. Sovraccarico di ferro in africani e afroamericani e una mutazione comune nel gene SCL40A1 (ferroportina 1) . Cellule del sangue Mol. dis . 31 :299–304 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

74. Graf E, Eaton JW. 1985. Soppressione dietetica del cancro del colon. Fibra o fitato? Cancro 56 :717–18 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

75. Greene BT, Thorburn J, Willingham MC, Thorburn A, Planalp RP, et al. 2002. Attivazione delle vie della caspasi durante l’apoptosi mediata dal chelante del ferro . J. Biol. Chimica . 277 :25568–75 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

76. Groopman JE, Itri LM. 1999. Anemia indotta da chemioterapia negli adulti: incidenza e trattamento . J. Natl. Cancro Inst . 91 :1616–34 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

77. Guo J, Wei W, Zhan L. 2015. Assunzione di carne rossa e trasformata e rischio di cancro al seno: una meta-analisi di studi prospettici . Ris. cancro al seno Trattamento 151 :191–98 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

78. Guo W, Zhang S, Chen Y, Zhang D, Yuan L, et al. 2015. Un ruolo importante della segnalazione dell’epcidina-ferroportina nell’influenzare la crescita e la metastasi del tumore . Acta Biochim. Biofis. Peccato . 47 :703–15 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

79. Habashy HO, Powe DG, Staka CM, Rakha EA, Ball G, et al. 2010. Il recettore della transferrina (CD71) è un marker di prognosi sfavorevole nel cancro al seno e può predire la risposta al tamoxifene . Ris. cancro al seno Tratta . 119 :283–93 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

80. Hambidge M. 2003. Biomarcatori dell’assunzione e dello stato di tracce di minerali . J. Nutr . 133 (Suppl. 3 ):948S–55S [ PubMed ] [ Google Scholar ]

81. Hann HW, Evans AE, Siegel SE, Wong KY, Sather H, et al. 1985. Importanza prognostica della ferritina sierica in pazienti con neuroblastoma di stadio III e IV: l’esperienza del Children’s Cancer Study Group . Ris . Cancro 45 :2843–48 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

82. Hann HW, Lange B, Stahlhut MW, McGlynn KA. 1990. Importanza prognostica della transferrina sierica e della ferritina nella malattia di Hodgkin infantile . Cancro 66 :313–16 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. Hann HW, Stahlhut MW, Blumberg BS. 1988. Nutrizione del ferro e crescita del tumore: diminuzione della crescita del tumore nei topi carenti di ferro . Ris . Cancro 48 :4168–70 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

84. Hann HW, Stahlhut MW, Menduke H. 1991. Il ferro migliora la crescita del tumore: osservazione sui tumori mammari spontanei nei topi . Cancro 68 :2407–10 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

85. Hjalgrim H, Edgren G, Rostgaard K, Reilly M, Tran TN, et al. 2007. Incidenza del cancro nei riceventi trasfusioni di sangue . J. Natl. Cancro Inst . 99 :1864–74 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

86. Hogemann-Savellano D, Bos E, Blondet C, Sato F, Abe T, et al. 2003. Il recettore della transferrina: un potenziale marcatore di imaging molecolare per il cancro umano . Neoplasia 5 :495–506 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Holler N, Zaru R, Micheau O, Thome M, Attinger A, et al. 2000. Fas innesca un percorso alternativo di morte cellulare indipendente dalla caspasi8 utilizzando la chinasi RIP come molecola effettrice . Nat. Immunolo . 1 :489–95 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

88. Horniblow RD, Bedford M, Hollingworth R, Evans S, Sutton E, et al. 2017. Le mutazioni BRAF sono associate all’aumento dell’espressione della proteina-2 regolatrice del ferro nella tumorigenesi del colon-retto . Cancro Sci . 108 :1135–43 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

89. Huang X. 2003. Sovraccarico di ferro e sua associazione con il rischio di cancro nell’uomo: prove del ferro come metallo cancerogeno . mutato. ris . 533 :153–71 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

90. Ichim G, Tait SW. 2016. Un destino peggiore della morte: l’apoptosi come processo oncogenico . Nat. Rev. Cancer 16 :539–48 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

91. Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach GL, Ward MH. 2016. Assunzioni di carne rossa e lavorata, nitriti e ferro eme e rischio di cancro al seno in postmenopausa nello studio NIH-ARP Diet and Health . int. J. Cancer 138 :1609–18 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

92. Ito H, Takagi Y, Ando Y, Kubo A, Hashimoto S, et al. 1980. Livelli di ferritina sierica in pazienti con cancro cervicale . Osteto. ginecologo . 55 :358–62 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

93. Jakszyn P, Agudo A, Lujan-Barroso L, Bueno-de-Mesquita HB, Jenab M, et al. 2012. Assunzione dietetica di ferro eme e rischio di cancro gastrico nello studio prospettico europeo sul cancro e sulla nutrizione . int. J. Cancer 130 :2654–63 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

94. Jeong SM, Lee J, Finley LW, Schmidt PJ, Fleming MD, Haigis MC. 2015. SIRT3 regola il metabolismo del ferro cellulare e la crescita del cancro reprimendo la proteina regolatrice del ferro 1 . Oncogene 34 :2115–24 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

95. Kagan VE, Bayir HA, Belikova NA, Kapralov O, Tyurina YY, et al. 2009. Relazioni citocromo c/cardiolipina nei mitocondri: un bacio della morte . Radicale libero. Biol. Med . 46 :1439–53 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

96. Kalinowski DS, Stefani C, Toyokuni S, Ganz T, Anderson GJ, et al. 2016. Metalli in bicicletta Redox: pedalare i loro ruoli nel metabolismo e il loro utilizzo nello sviluppo di nuove terapie . Biochim. Biofis. Acta 1863 :727–48 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

97. Kasvosve I, Gangaidzo IT, Gomo ZA, Gordeuk VR. 2000. Sovraccarico di ferro africano . ActaClin.Belg . 55 :88–93 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

98. Kell DB, Pretorius E. 2014. La ferritina sierica è un importante marker di malattia infiammatoria, poiché è principalmente un prodotto di dispersione dalle cellule danneggiate . Metallomics 6 :748–73 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

99. Keszei AP, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. 2012. Consumo di carne rossa e lavorata e rischio di sottotipi di cancro esofageo e gastrico nello studio di coorte olandese . Anna. Oncol . 23 :2319–26 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

100. Khanna V, Karjodkar F, Robbins S, Behl M, Arya S, Tripathi A. 2017. Stima del livello di ferritina sierica in disturbi potenzialmente maligni, carcinoma orale a cellule squamose e casi trattati di carcinoma orale a cellule squamose . J. Cancer Res. Là . 13 :550–55 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

101. Kırkalı Z, Güzelsoy M, Mungan MU, Kırkalı G, Yorukoglu K. 1999. Ferritina sierica come marker clinico per carcinoma a cellule renali: influenza delle dimensioni e del volume del tumore . Urolo. int . 62 :21–25 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

102. Knox JJ, Hotte SJ, Kollmanns berger C, Winquist E, Fisher B, Eisenhauer EA. 2007. Studio di fase II di Triapine® in pazienti con carcinoma renale metastatico: uno studio del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC IND.161) . Indagare. Nuovi farmaci 25 :471–77 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

103. Koyama S, Fujisawa S, Watanabe R, Itabashi M, Ishibashi D, et al. 2017. Il livello di ferritina sierica è un marker prognostico nei pazienti con linfoma periferico a cellule T. int. J.Lab. Ematolo . 39 :112–17 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

104. Lambeth JD. 2004. Enzimi NOX e biologia dell’ossigeno reattivo . Nat. Rev. Immunol . 4 :181–89 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

105. Larsson SC, Wolk A. 2012. Consumo di carne rossa e lavorata e rischio di cancro al pancreas: meta-analisi di studi prospettici . fr. J. Cancer 106 :603–7 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

106. Lee S, Song A, Eo W. 2016. Ferritina sierica come biomarcatore prognostico per la sopravvivenza nel cancro del colon-retto metastatico recidivante o refrattario . J. Cancer 7 :957–64 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

107. Leng X, Wu Y, Arlinghaus RB. 2011. Relazioni della lipocalina 2 con tumorigenesi e metastasi mammarie . J.Cell. Fisio . 226 :309–14 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

108. Liang SX, Richardson DR. 2003. L’effetto di potenti chelanti del ferro sulla regolazione di p53: esame dell’espressione, localizzazione e attività di legame del DNA di p53 e transattivazione di WAF1 . Cancerogenesi 24 :1601–14 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

109. Linkermann A, Verde DR. 2014. Necroptosi . N. ingl. J. Med . 370 :455–65 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

110. Elenco AF, Baer MR, Steensma DP, Raza A, Esposito J, et al. 2012. Deferasirox riduce la ferritina sierica e il ferro plasmatico labile nei pazienti con sindrome mielodisplastica dipendenti da trasfusione di globuli rossi . J.Clin. Oncol . 30 :2134–39 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

111. Lui GY, Obeidy P, Ford SJ, Tselepis C, Sharp DM, et al. 2013. Il chelante del ferro, deferasirox, come nuova strategia per il trattamento del cancro: attività orale contro xenotrapianti di tumore del polmone umano e meccanismo d’azione molecolare . Mol. Farmaco . 83 :179–90 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

112. Ma B, Goh BC, Tan EH, Lam KC, Soo R, et al. 2008. Uno studio multicentrico di fase II su 3-aminopiridina-2carboxaldeide tiosemicarbazone (3-AP, Triapine®) e gemcitabina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con valutazione farmacocinetica utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico . Indagare. Nuove droghe 26 :169–73 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

113. Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. 2014. Ascorbato parenterale ad alto dosaggio ha migliorato la chemiosensibilità del cancro ovarico e ridotta tossicità della chemioterapia . Sci. trad. Med . 6 :222ra18 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

114. Maffettone C, Chen G, Drozdov I, Ouzounis C, Pantopoulos K. 2010. Proprietà tumorali della proteina regolatrice del ferro 2 (IRP2) mediate dal suo specifico inserto di 73 aminoacidi . PLOS ONE 5 :e10163 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

115. Manz DH, Blanchette NL, Paul BT, Torti FM, Torti SV. 2016. Ferro e cancro: recenti approfondimenti . Anna. NY Accad. Sci . 1368 :149–61 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

116. Marcus DM, Zinberg N. 1974. Isolamento di ferritina da carcinomi mammari e pancreatici umani mediante immunoadsorbenti anticorpali . Arco. Biochimica. Biofisica . 162 :493–501 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

117. Marcus DM, Zinberg N. 1975. Misurazione della ferritina sierica mediante saggio radioimmunologico: risultati in individui normali e pazienti con cancro al seno . J. Natl. Cancro Inst . 55 :791–95 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

118. Marsee DK, Pinkus GS, Yu H. 2010. CD71 (recettore della transferrina): un marcatore efficace per i precursori eritroidi nei campioni bioptici del midollo osseo . Sono. J.Clin. Patolo . 134 :429–35 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

119. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, et al. 2000. Un nuovo trasportatore duodenale regolato dal ferro, IREG1, implicato nel trasferimento basolaterale del ferro alla circolazione . Mol. Cella 5 : 299–309 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

120. Merk K, Mattsson B, Mattsson A, Holm G, Gullbring B, Bjorkholm M. 1990. L’incidenza del cancro tra i donatori di sangue . int. J.Epidemiolo . 19 :505–9 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

121. Miller LD, Coffman LG, Chou JW, Black MA, Bergh J, et al. 2011. Una firma del gene regolatore del ferro predice l’esito del cancro al seno . Ris . Cancro 71 :6728–37 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

122. Minden MD, Hogge DE, Weir SJ, Kasper J, Webster DA, et al. 2014. Ciclopirox olamina orale mostra attività biologica in uno studio di fase I in pazienti con neoplasie ematologiche avanzate . Sono. J. Hematol . 89 :363–68 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

123. Muka T, Kraja B, Ruiter R, Lahousse L, de Keyser CE, et al. 2017. Assunzione di minerali nella dieta e rischio di cancro ai polmoni: lo studio di Rotterdam . Euro. J. Nutr . 56 :1637–46 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

124. Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Taher AT. 2012. Sovraccarico di ferro nella talassemia non trasfusione-dipendente: una prospettiva clinica . Sangue Rev. 26 (Suppl. 1 ): S16–19 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

125. Nemeth E, Ganz T. 2014. Anemia dell’infiammazione . Ematolo. Oncol. Clin. N. Am . 28 :671–81 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

126. Neufeld EJ, Galanello R, Viprakasit V, Aydinok Y, Piga A, et al. 2012. Uno studio di fase 2 sulla sicurezza, tollerabilità e farmacodinamica di FBS0701, un nuovo chelante orale del ferro, sovraccarico di ferro intratrasfusionale . Sangue 119 :3263–68 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

127. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B, et al. 2001. Mancanza di espressione genica dell’epcidina e grave sovraccarico di ferro tissutale nei topi knockout per il fattore stimolatorio 2 (USF2) a monte . PNAS 98 :8780–85 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

128. Nutting CM, van Herpen CM, Miah AB, Bhide SA, Machiels JP, et al. 2009. Studio di fase II di 3-APTriapina in pazienti con carcinoma squamocellulare della testa e del collo ricorrente o metastatico . Anna. Oncol . 20 :1275–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

129. Paluszkiewicz P, Smolinska K, Debinska I, Turski WA. 2012. Principali composti alimentari e rischio di cancro del pancreas: l’analisi quantitativa di studi caso-controllo e di coorte . Epidemia di cancro . 36 :60–67 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

130. Papasaikas P, Tejedor JR, Vigevani L, Valcarcel J. 2015. La rete di splicing funzionale rivela un ampio potenziale normativo del macchinario spliceosomale centrale . Mol. Cella 57 :7–22 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

131. Pham NM, Mizoue T, Tanaka K, Tsuji I, Tamakoshi A, et al. 2014. Consumo di carne e rischio di cancro del colon-retto: una valutazione basata su una revisione sistematica delle evidenze epidemiologiche tra la popolazione giapponese . Giov. J.Clin. Oncol . 44 :641–50 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

132. Pietrangelo A. 2015. Genetica, test genetici e gestione dell’emocromatosi: 15 anni dall’epcidina . Gastroenterologia 149 :1240–51 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

133. Pietsch EC, Chan JY, Torti FM, Torti SV. 2003. Nrf2 media l’induzione della ferritina H in risposta a xenobiotici e ditioletioni antitumorali chemiopreventivi . J. Biol. Chimica . 278 :2361–69 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

134. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, et al. 2001. Un nuovo gene specifico per il fegato di topo, che codifica per una proteina omologa al peptide antimicrobico umano epcidina, è sovraespresso durante il sovraccarico di ferro . J. Biol. Chimica . 276 :7811–19 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

135. Pinnix ZK, Miller LD, Wang W, D’Agostino R Jr., Kute T, et al. 2010. Ferroportina e regolazione del ferro nella progressione e prognosi del cancro al seno . Sci. trad. Med . 2 :43ra56 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

136. Radulescu S, Brookes MJ, Salgueiro P, Ridgway RA, McGhee E, et al. 2012. I livelli di ferro luminale regolano la tumorigenesi intestinale dopo la perdita di Apc in vivo . Rappresentante cellulare 2 :270–82. Errato. 2016. Cell Rep. 17:2805–7 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

137. Ricci JE, Munoz-Pinedo C, Fitzgerald P, Bailly-Maitre B, Perkins GA, et al. 2004. L’interruzione della funzione mitocondriale durante l’apoptosi è mediata dalla scissione della caspasi della subunità p75 del complesso I della catena di trasporto degli elettroni . Cella 117 :773–86 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

138. Richmond HG. 1959. Induzione del sarcoma nel ratto da parte del complesso ferro-destrano . fr. Med. J. _ 1 ( 5127 ):947–49 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

139. Robe PA, Martin DH, Nguyen-Khac MT, Artesi M, Deprez M, et al. 2009. Chiusura anticipata di ISRCTN45828668, uno studio prospettico randomizzato di fase 1/2 sulla sulfasalazina per il trattamento dei gliomi maligni in progressione negli adulti . BMC Cancro 9 :372. [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

140. Sakowicz A, Kwiek S, Wiatr E. 1991. [ Livelli di ferritina nel siero di pazienti con cancro del polmone ]. pneumonolo. Alergol. Polska 59 :38–42 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

141. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, et al. 2017. L’interruzione del metabolismo del Fe mediata da O2– e H ₂ O ₂ provoca la suscettibilità differenziale delle cellule tumorali NSCLC e GBM all’ascorbato farmacologico . Cancer Cell 32 :268 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

142. Schonberg DL, Miller TE, Wu Q, Flavahan WA, Das NK, et al. 2015. Il traffico preferenziale del ferro caratterizza le cellule staminali del glioblastoma . Cancer Cell 28 :441–55 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

143. Sehm T, Fan Z, Ghoochani A, Rauh M, Engelhorn T, et al. 2016. La sulfasalazina ha un impatto sulla morte delle cellule ferroptotiche e allevia il microambiente tumorale e l’edema cerebrale indotto dal glioma . Oncotarget 7 :36021–33 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

144. Senzer N, Nemunaitis J, Nemunaitis D, Bedell C, Edelman G, et al. 2013. Studio di fase I di una nanoparticella p53 rilasciata per via sistemica in tumori solidi avanzati . Mol. Là . 21 :1096–103 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

145. Sesink AL, Termont DS, Kleibeuker JH, Van der Meer R. 1999. Carne rossa e cancro del colon: gli effetti citotossici e iperproliferativi dell’eme alimentare . Ris . Cancro 59 :5704–9 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

146. Sesink AL, Termont DS, Kleibeuker JH, Van der Meer R. 2000. Carne rossa e cancro del colon: l’eme alimentare, ma non il grasso, ha effetti citotossici e iperproliferativi sull’epitelio del colon di ratto . Cancerogenesi 21 :1909–15 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

147. Siew SS, Kauppinen T, Kyyronen P, Heikkila P, Pukkala E. 2008. Esposizione a fumi di ferro e saldatura e rischio di cancro ai polmoni . Scanda. J. Ambiente di lavoro. Salute 34 :444–50 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

148. Simonart T, Degraef C, Andrei G, Mosselmans R, Hermans P, et al. 2000. I chelanti del ferro inibiscono la crescita e inducono l’apoptosi delle cellule del sarcoma di Kaposi e dei loro presunti precursori endoteliali . J. Investiga. Dermatolo . 115 :893–900 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

149. Sinha R, Knize MG, Salmon CP, Brown ED, Rhodes D, et al. 1998. Tenore di ammine eterocicliche di prodotti di carne di maiale cucinati con metodi diversi e con vari gradi di cottura . Chimica alimentare. Tossico . 36 :289–97 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

150. Stevens RG, Graubard BI, Micozzi MS, Neriishi K, Blumberg BS. 1994. Moderato aumento del livello di ferro corporeo e aumento del rischio di insorgenza e morte di cancro . int. J. Cancer 56 :364–69 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

151. Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, et al. 2017. Ferroptosi: un nesso di morte cellulare regolato che collega il metabolismo, la biologia redox e la malattia . Cella 171 : 273–85 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

152. Sun J, Zhang D, Zheng Y, Zhao Q, Zheng M, et al. 2013. Mirare al soppressore della metastasi, NDRG1, utilizzando nuovi chelanti del ferro: regolazione della migrazione delle cellule tumorali mediata da fibre da stress attraverso la modulazione della via di segnalazione ROCK1/pMLC2 . Mol. Farmaco . 83 :454–69 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

153. Tasevska N, Sinha R, Kipnis V, Subar AF, Leitzmann MF, et al. 2009. Uno studio prospettico sulla carne, sui metodi di cottura, sui mutageni della carne, sul ferro eme e sui rischi di cancro ai polmoni . Sono. J.Clin. Nut . 89 :1884–94 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

154. Taunk P, Hecht E, Stolzenberg-Solomon R. 2016. L’ assunzione di carne e ferro eme è associata al cancro del pancreas? Risultati della coorte di dieta e salute NIH-AARP . int. J. Cancer 138 :2172–89 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

155. Taylor RC, Cullen SP, Martin SJ. 2008. Apoptosi: demolizione controllata a livello cellulare . Nat. Rev. Mol. Cellula biologica . 9 :231–41 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

156. Tejedor JR, Papasaikas P, Valcarcel J. 2015. L’identificazione dell’intero genoma dei regolatori di splicing alternativi Fas/CD95 rivela legami con l’omeostasi del ferro . Mol. Cella 57 :23–38 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

157. Tesfay L, Clausen KA, Kim JW, Hegde P, Wang X, et al. 2015. Regolazione dell’epcidina nella prostata e sua interruzione nel cancro alla prostata . Ris . Cancro 75 :2254–63 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

158. Tong Z, Wu X, Ovcharenko D, Zhu J, Chen CS, Kehrer JP. 2005. Lipocalina associata alla gelatinasi neutrofila come fattore di sopravvivenza . Biochimica. J. _ 391 :441–48 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

159. Torti SV, Torti FM. 2013. Ferro e cancro: più minerale da estrarre . Nat. Rev. Cancer 13 :342–55 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

160. Tortorella S, Karagiannis TC. 2014. Endocitosi mediata dal recettore della transferrina: un bersaglio utile per la terapia del cancro . J. Membro. Biol . 247 :291–307 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

161. Toyokuni S, Mori T, Dizdaroglu M. 1994. Modificazioni della base del DNA nella cromatina renale di ratti Wistar trattati con un cancerogeno renale, nitrilotriacetato ferrico . int. J. Cancer 57 :123–28 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

162. Traynor AM, Lee JW, Bayer GK, Tate JM, Thomas SP, et al. 2010. Uno studio di fase II su triapina (NSC#663249) e gemcitabina come trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato: studio del gruppo di oncologia cooperativa orientale 1503 . Indagare. Nuove droghe 28 :91–97 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

163. Trowbridge IS, Lopez F. 1982. L’ anticorpo monoclonale al recettore della transferrina blocca il legame della transferrina e inibisce la crescita delle cellule tumorali umane in vitro . PNAS 79 :1175–79 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

164. Tsuji Y, Kwak E, Saika T, Torti SV, Torti FM. 1993. Repressione preferenziale della subunità H della ferritina da parte dell’adenovirus E1A nei fibroblasti di topo NIH-3T3 . J. Biol. Chimica . 268 :7270–75 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

165. Tung MC, Hsieh SC, Yang SF, Cheng CW, Tsai RT, et al. 2013. Il knockdown della lipocalina-2 sopprime la crescita e l’invasione delle cellule del cancro alla prostata . Prostata 73 :1281–90 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

166. Turner ND, Lloyd SK. 2017. Associazione tra consumo di carne rossa e cancro al colon: una revisione sistematica dei risultati sperimentali . esp. Biol. Med . 242 :813–39 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

167. Vanden Berghe T, van Loo G, Saelens X, Van Gurp M, Brouckaert G, et al. 2004. Segnalazione differenziale alla morte cellulare apoptotica e necrotica da parte della proteina FADD del dominio della morte associata a Fas . J. Biol. Chimica . 279 :7925–33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

168. Velez-Pardo C, Jimenez Del Rio M, Verschueren H, Ebinger G, Vauquelin G. 1997. La dopamina e il ferro inducono l’apoptosi nelle cellule PC12 . Farmaco. Tossico . 80 :76–84 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

169. Verrax J, Cadrobbi J, Marques C, Taper H, Habraken Y, et al. 2004. L’ascorbato potenzia la citotossicità del menadione portando a uno stress ossidativo che uccide le cellule tumorali da una forma di morte cellulare indipendente dalla caspasi-3 non apoptotica . Apoptosi 9 :223–33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

170. von Hagens C, Walter-Sack I, Goeckenjan M, Osburg J, Storch-Hagenlocher B, et al. 2017. Studio prospettico di fase I in aperto non controllato per definire una dose ben tollerata di artesunato orale come terapia aggiuntiva in pazienti con carcinoma mammario metastatico (ARTIC M33/2) . Ris. cancro al seno Tratta . 164 :359–69 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

171. Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey BM, et al. 2014. Fisiologia del metabolismo del ferro . Trasfugo. Med. Emoterapia 41 :213–21 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

172. Wang B, Zhang J, Canzone F, Tian M, Shi B, et al. 2016. L’EGFR regola l’omeostasi del ferro per promuovere la crescita del cancro attraverso la ridistribuzione del recettore 1 della transferrina . Cancro Lett . 381 :331–40 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

173. Wang J, Yin D, Xie C, Zheng T, Liang Y, et al. 2014. Il chelatore del ferro Dp44mT inibisce le metastasi del carcinoma epatocellulare tramite il gene 2 regolato a valle N-Myc (NDRG2)/gp130/STAT3 . Oncotarget 5 :8478–91 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

174. Wang W, Deng Z, Hatcher H, Miller LD, Di X, et al. 2014. IRP2 regola la crescita del tumore al seno . Ris . Cancro 74 :497–507 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

175. Wang ZJ, Lam KW, Lam TT, Tso MO. 1998. Apoptosi indotta da ferro nelle cellule fotorecettrici dei ratti . Indagare. Oftalmolo. Vis. Sci . 39 :631–33 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

176. Weinberg ed. 1986. Ferro, infezioni e neoplasie . Clin. Fisio. Biochimica . 4 :50–60 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

177. Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, et al. 2013. Ascorbato farmacologico con gemcitabina per il controllo del carcinoma pancreatico metastatico e linfonodale (PACMAN): risultati di uno studio clinico di fase I. Chemioterapia contro il cancro. Farmaco . 71 :765–75 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

178. West AR, Oates PS. 2008. Meccanismi di assorbimento del ferro eme: questioni attuali e controversie . Mondo J. Gastroenterol . 14 :4101–10 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

179. Weston C, Klobusicky J, Weston J, Connor J, Toms SA, Marko NF. 2016. Le aberrazioni nella firma del gene regolatore del ferro sono associate a una ridotta sopravvivenza nei gliomi infiltranti diffusi . PLOS ONE 11 :e0166593 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

180. White E. 2015. Il ruolo dell’autofagia nel cancro . J.Clin. Indagare . 125 :42–46 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

181. White S, Taetle R, Seligman PA, Rutherford M, Trowbridge IS. 1990. Combinazioni di anticorpi monoclonali del recettore anti-transferrina inibiscono la crescita delle cellule tumorali umane in vitro e in vivo: evidenza di effetti antiproliferativi sinergici . Ris . Cancro 50 :6295–301 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

182. OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità). 1996. Linee guida per la qualità dell’acqua potabile. Volume 2: criteri sanitari e altre informazioni di supporto . Ginevra: CHI. 2a ed. [ Google Scholar ]

183. Wilfinger N, Austin S, Scheiber-Mojdehkar B, Berger W, Reipert S, et al. 2016. Nuova strategia antitumorale dipendente da p53 prendendo di mira la segnalazione del ferro e la mitofagia indotta da BNIP3L . Oncotarget 7 :1242–61 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

184. Wolpaw AJ, Shimada K, Skouta R, Welsch ME, Akavia UD, et al. 2011. La profilazione modulatoria identifica i meccanismi di morte cellulare indotta da piccole molecole . PNAS 108 :E771–80 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

185. Woo JH, Shimoni Y, Yang WS, Subramaniam P, Iyer A, et al. 2015. Chiarire il meccanismo d’azione dei composti mediante l’analisi della perturbazione della rete . Cella 162 :441–51 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

186. Wu J, Zeng R, Huang J, Li X, Zhang J, et al. 2016. Fonti proteiche alimentari e incidenza del cancro al seno: una meta-analisi dose-risposta di studi prospettici . Nutrienti 8 :730 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

187. Wu KJ, Polack A, Dalla-Favera R. 1999. Regolazione coordinata dei geni che controllano il ferro, H-ferritina e IRP2, di c-MYC . Scienza 283 :676–79 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

188. Wu T, Sempos CT, Freudenheim JL, Muti P, Smit E. 2004. Concentrazioni sieriche di ferro, rame e zinco e rischio di mortalità per cancro negli adulti statunitensi . Anna. Epidemia . 14 :195–201 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

189. Xie C, Zhang N, Zhou H, Li J, Li Q, et al. 2005. Ruoli distinti dello stato stazionario basale e della H-ferritina indotta nella morte indotta dal fattore di necrosi tumorale nelle cellule L929 . Mol. Cellula. Biol . 25 :6673–81 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

190. Xue X, Ramakrishnan SK, Weisz K, Triner D, Xie L, et al. 2016. L’assorbimento del ferro tramite DMT1 integra il ciclo cellulare con la segnalazione JAK-STAT3 per promuovere la tumorigenesi colorettale . Metab cellulare . 24 :447–61 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

191. Xue XJ, Gao Q, Qiao JH, Zhang J, Xu CP, Liu J. 2014. Consumo di carne rossa e trasformata e rischio di cancro ai polmoni: una meta-analisi dose-risposta di 33 studi pubblicati . int. J.Clin. esp. Med . 7 :1542–53 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

192. Yamasaki T, Terai S, Sakaida I. 2011. Deferoxamina per carcinoma epatocellulare avanzato . N. ingl. J. Med . 365 :576–78 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

193. Yang WS, Stockwell BR. 2008. Lo screening letale sintetico identifica i composti che attivano la morte cellulare ferro-dipendente e non apoptotica nelle cellule tumorali oncogeniche che alimentano il RAS . Chimica. Biol . 15 :234–45 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

194. Yang WS, Wong MY, Vogtmann E, Tang RQ, Xie L, et al. 2012. Consumo di carne e rischio di cancro ai polmoni: prove da studi osservazionali . Anna. Oncol . 23 :3163–70 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

195. Zacharski LR, Chow BK, Howes PS, Shamayeva G, Baron JA, et al. 2008. Diminuzione del rischio di cancro dopo la riduzione del ferro nei pazienti con malattia arteriosa periferica: risultati di uno studio randomizzato . J. Natl. Cancro Inst . 100 :996–1002 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

196. Zeidner JF, Karp JE, Blackford AL, Smith BD, Gojo I, et al. 2014. Uno studio di fase II sull’inibizione sequenziale della ribonucleotide reduttasi in neoplasie mieloproliferative aggressive . Haematologica 99 :672–78 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

197. Zhang F, Wang W, Tsuji Y, Torti SV, Torti FM. 2008. Modulazione post-trascrizionale dell’omeostasi del ferro durante l’arresto della crescita dipendente da p53 . J. Biol. Chimica . 283 :33911–18 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

198. Zhang S, Chen Y, Guo W, Yuan L, Zhang D, et al. 2014. La segnalazione disordinata dell’epcidina-ferroportina promuove la crescita del cancro al seno . Cellula. Segnale . 26 :2539–50 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

199. Zhao R, Planalp RP, Ma R, Greene BT, Jones BT, et al. 2004. Ruolo della chelazione dello zinco e del ferro nell’apoptosi mediata dalla tachpiridina, un chelante del ferro anticancro . Biochimica. Farmaco . 67 :1677–88 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

200. Zhu CS, Pinsky PF, Kramer BS, Prorok PC, Purdue MP, et al. 2013. The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial e risorse di ricerca associate . J. Natl. Cancro Inst . 105 : 1684–93 [ Articolo gratuito PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

201. Zhu HC, Yang X, Xu LP, Zhao LJ, Tao GZ, et al. 2014. Il consumo di carne è associato al rischio di cancro esofageo in modo dipendente dalla carne e dal tipo istologico del cancro . Scavare. Dis. Sci . 59 :664–73 [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Autore dell'articolo:

Derry Procaccini

Contattami ora!

Ricevi maggiori informazioni in ambito nutrizionale o fissa una consulenza personalizzata.