Introduzione
La Curcuma longa (Linn.) è una pianta appartenente alla famiglia delle Zingiberaceae ed è comunemente conosciuta come curcuma. È ampiamente impiegata come spezia in cucina [3, 4]. La storia della Curcuma longa (Linn.) affonda le sue radici nell’antico periodo dell’Ayurveda ed è diffusa nelle regioni tropicali, subtropicali e del sud-est, dove viene coltivata per il suo utilizzo come ingrediente speziato (Figura 1).
Figura 1
Tra i numerosi composti isolati dalla curcuma, la curcumina si è rivelata essere il polifenolo più attivo ed è ampiamente citata nella letteratura scientifica [5]. La curcumina è un composto idrofobo e polifenolico, pertanto risulta insolubile in acqua a pH acido e neutro, ma solubile in metanolo, etanolo, dimetilsolfossido e acetone [10], con un punto di fusione di circa 176 °C ± 2. La curcumina mostra una vasta gamma di applicazioni, tra cui attività antiossidante [11, 12], antitumorale [13], antiartritica, antimicrobica [14], antidiabetica [15] e antinfiammatoria [16]. Trova impiego nel trattamento di numerose patologie, tra cui tendinite, cirrosi epatica, morbo di Alzheimer, infarto, ipoglicemia, problemi gastrointestinali, vermi, gonfiore, cancro, infezioni della pelle e dell’occhio (Figura 2) [17, 18].
Figura 2
Azioni Terapeutiche della Curcumina
La Figura ullustra le diverse azioni farmacologiche e bersagli terapeutici della curcumina.
Nonostante un secolo di continui progressi e sforzi di ricerca (19) abbiano cercato di superare le limitazioni della curcumina nativa, l’introduzione di formulazioni a base di nanoparticelle potrebbe rappresentare una svolta epocale nel trattamento di una vasta gamma di malattie croniche. Questo “proiettile magico” incorpora razionalmente un cambiamento di paradigma nell’approccio terapeutico attraverso l’uso efficace della nano-curcumina mediante un processo di distribuzione ottimizzato. Numerosi studi si sono concentrati sullo sviluppo e la valutazione in vitro della nano-curcumina, progettata per il rilascio mirato della curcumina, con una maggiore permeabilità, circolazione prolungata e una distribuzione più ampia, portando a significative risposte terapeutiche (19).
Pertanto, per migliorare ulteriormente l’efficacia della curcumina, sono stati esplorati vari approcci basati su nanoparticelle. Questi includono l’incapsulamento in liposomi (20), l’utilizzo del chitosano (21), e l’applicazione di microparticelle lipidiche solide mediante l’uso di albumina sierica bovina (22) per affrontare sfide come l’assorbimento limitato, la scarsa biodisponibilità e la consegna mirata ai tessuti d’interesse. Patra et al. hanno sviluppato una particolare doppia nanoparticella (magnetica e termica) reattiva, sfruttando avanzate applicazioni nano-tecnologiche per garantire il rilascio efficace e l’aumento dell’efficacia della curcumina (23). Inoltre, l’uso della somministrazione intranasale, basata sulla nanotecnologia, è emerso come un’opzione che migliora la biodisponibilità della curcumina (24).
Queste scoperte hanno affrontato le sfide legate all’assorbimento limitato e alla scarsa distribuzione della curcumina nella medicina tradizionale, aprendo nuove possibilità terapeutiche. Per esplorare appieno il suo potenziale terapeutico e acquisire una comprensione molecolare approfondita, sono stati condotti quasi 3000 studi preclinici, posizionando la curcumina e i suoi derivati come alcune delle sostanze naturali più studiate e sviluppate (25).
Questa recensione fornisce una panoramica delle recenti ricerche sull’efficacia potenziale della curcumina, esamina le diverse applicazioni delle nanotecnologie per superare le sfide e le significative modifiche nei suoi usi terapeutici, comprese le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e, in particolare, le proprietà antitumorali. Inoltre, vengono esaminate le importanti sfide che la curcumina nativa presenta, ostacolando la sua traduzione clinica.
La curcumina nativa ha un potenziale sorprendente in vitro ma mostra un’attività molto bassa o nessuna significativa in vivo a causa della loro scarsa solubilità lipidica di 0,6 µg/ml. La distribuzione aspecifica e l’accumulo inadeguato dopo somministrazione endovenosa che ne limitano la risposta efficace o l’esito terapeutico [ 38].
Sfide della Curcumina Nativa come Agente Terapeutico
La curcumina nativa offre notevoli applicazioni terapeutiche, quali proprietà antiossidanti, antitumorali, antimicrobiche, antidiabetiche e antinfiammatorie. Tuttavia, il suo utilizzo è ostacolato da importanti sfide, compreso un scarso assorbimento, bassa biodisponibilità, rapida eliminazione sistemica e elevato metabolismo che ne limitano l’efficacia. La curcumina ha una bassa solubilità in acqua e può degradarsi in condizioni alcaline, riducendo la sua stabilità. Per superare queste sfide, spesso è necessario somministrare dosi elevate, il che può limitare ulteriormente la sua efficacia.
Studi hanno dimostrato che la somministrazione orale di curcumina nativa porta a una significativa escrezione nelle feci, e in soluzione acquosa a pH neutro, subisce una degradazione che contribuisce alla sua breve emivita. Inoltre, dopo somministrazione orale di dosi elevate nei ratti, la maggior parte della curcumina è stata escreta nelle feci, con poche quantità rilevate nei livelli plasmatici. Questo basso assorbimento potrebbe essere attribuito all’alto tasso metabolico, con il fegato come principale organo coinvolto nel metabolismo della curcumina. La curcumina è ampiamente convertita in metaboliti idrosolubili e escreta nelle urine.
Inoltre, studi hanno rilevato una scarsa biodistribuzione della curcumina nei tessuti dopo la somministrazione, suggerendo un limitato assorbimento intestinale e rapido metabolismo. Queste sfide nella biodistribuzione e nell’assorbimento della curcumina nativa riducono la sua efficacia come agente terapeutico.
Recenti Progressi nella Nano-Medicina
Negli ultimi anni, la nano-terapeutica ha segnato un significativo passo avanti nell’ottimizzazione dell’efficacia terapeutica tramite la progettazione e lo sviluppo di diverse nanoformulazioni, tra cui nanoparticelle, nanogel, nanocristalli, liposomi, e altre. Questi avanzamenti mirano a migliorare la biodisponibilità e la somministrazione efficiente della curcumina. La nano-curcumina, in particolare, è emersa come un’opzione promettente in grado di preservare le caratteristiche terapeutiche della curcumina e garantire che raggiunga i tessuti interessati (47).
Inoltre, ricerche hanno rivelato che le nanoparticelle con dimensioni comprese tra 50 e 100 nm e con cariche superficiali marginalmente negative e positive possono facilmente penetrare all’interno delle cellule tumorali. Questo è dovuto alle elevate interazioni tra le particelle di farmaco e le cellule tumorali, grazie alla loro notevole superficie di contatto.
Le Proprietà Fisico-Chimiche delle Nanoparticelle di Curcumina o Nano-Curcumina nell’Efficacia Terapeutica
Le proprietà fisico-chimiche delle nanoparticelle di curcumina influenzano notevolmente la loro efficacia terapeutica. Ecco come:
1. Dimensione delle Particelle e Distribuzione: La dimensione delle particelle svolge un ruolo cruciale nella loro interazione con il sistema biologico, nella distribuzione nei tessuti, nell’adesione alle superfici, nella fagocitosi e nell’accumulo. Particelle di dimensioni specifiche sono progettate per massimizzare l’assorbimento e la permeazione nei tessuti, aumentando così la biodistribuzione e prolungando la circolazione nel corpo. Al contrario, particelle di grandi dimensioni (>1 µm) vengono rapidamente eliminate dal corpo, e la loro aggregazione impedisce la filtrazione attraverso i capillari.
2. Proprietà Superficiali delle Nanoparticelle: Le caratteristiche chiave delle proprietà superficiali delle nanoparticelle includono l’area superficiale, la carica e l’idrofilia. La riduzione delle dimensioni delle particelle porta a un notevole aumento del rapporto tra superficie e volume, aumentando la loro reattività e influenzando la biodistribuzione nei tessuti e negli organi. La carica superficiale è fondamentale per la circolazione e l’accumulo dei farmaci, con particelle caricate negativamente che riducono l’adsorbimento di proteine sieriche, prolungando così l’emivita circolante. Al contrario, le particelle caricate positivamente mostrano un maggiore assorbimento cellulare in molte cellule.
Inoltre, formulazioni specifiche di nanoemulsioni di curcumina hanno dimostrato di migliorare significativamente la biodisponibilità orale e di ridurre l’infiammazione. Formulazioni liquide autoemulsionanti con particelle di curcumina di dimensioni ridotte hanno mostrato un notevole aumento del tasso di assorbimento rispetto alla curcumina nativa. Questi avanzamenti nella progettazione delle nanoparticelle possono contribuire a ottimizzare l’efficacia terapeutica della curcumina.
L’ Impiego delle Nanotecnologie per Superare le Limitazioni Intrinsiche della Curcumina Nativa
La nanotecnologia si è dimostrata un approccio estremamente efficace per migliorare le potenzialità terapeutiche della curcumina, affrontando aspetti cruciali come l’assorbimento cellulare, la biodistribuzione, i tassi di dissoluzione, la stabilità ematica e il rilascio controllato nel sito specifico della lesione.
Per raggiungere questi obiettivi, sono state sviluppate diverse forme di nano-carrier per la formulazione della curcumina, tra cui nanoparticelle polimeriche, nanoparticelle lipidiche solide, micelle polimeriche, nanocristalli di curcumina, nanoemulsioni, curcumina incapsulata in nano liposomi, ciclodestrine, nanosospensioni di curcumina e dendrimeri. Questi sistemi offrono una circolazione prolungata nel sangue, una migliore permeabilità e una maggiore resistenza ai processi metabolici (Figura 3).
Sono stati condotti numerosi studi per chiarire le diverse nanoformulazioni della curcumina per un’efficace attività terapeutica (Tabella sotto)
| Strumento di nanotecnologia | Dimensione e forma | Modelli usati | Risultato | Riferimenti |
| Curcumina incapsulata con anticorpi liposomiali PMSA | 100–150 nm | Linee cellulari di cancro alla prostata umano (LNCaP e C4-2B | Ha mostrato una migliore efficacia (70-80% di inibizione nella proliferazione cellulare) con una migliore erogazione mirata | Thangapazham et al., 2008 [ 79 ] |
| Micelle di curcumina/MPEG-PCL | 27,3 ± 1,3 nm | Cellula di carcinoma del colon (C-26) | Eccellente inibizione della crescita del cancro inibendo l’angiogenesi | Gou et al., 2010 [ 80 ] |
| Nanoparticelle PBCN caricate con curcumina | 152,0 nm | Il morbo di Alzheimer | Ha mostrato un eccellente trasporto della curcumina al cervello | Sun et al., 2010 [ 81 ] |
| Nanoemulsione di curcumina | < 200 nm | cellule di adenocarcinoma ovarico umano (SKV3) e resistenti ai farmaci (SKOV-3TR) | Ha mostrato un aumento significativo dell’attività citotossica | Ganta et al., 2009 [ 82 ] |
| Nanoparticelle di curcumina-PLGA | 248 ± 1,6 nm | Cellule di eritroleucemia tipo K562 | Migliore gestione clinica della leucemia | Misura et al., 2011 [ 83 ] |
| Nanoparticelle di curcumina-chitosano | 100–250 nm | Tumori del melanoma | Aumento degli effetti antitumorali e antitumorali | Li et al., 2012 [ 84 ] |
| Nanogel (rete polimerica reticolata) | 10–200 nm | Cellule tumorali al seno e al pancreas | Maggiore stabilità con effetti antitumorali potenziati | Mangalathillam et al.2012 [ 85 ] |
| Dispersione solida di curcumina-nanocristalli | 250 nm | Proprietà farmacocinetiche | Miglioramento delle proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche. | Onoue et al., 2010 [ 86 ] |
In che modo le nanoformulazioni di curcumina influenzano il suo comportamento farmacologico?
Le nanoformulazioni della curcumina hanno notevolmente trasmutato il modo di trattare le malattie modificandone la biodisponibilità, l’assorbimento cellulare e la permeabilità con una maggiore concentrazione plasmatica. Le nanoparticelle di curcumina distribuiscono efficacemente l’esatta concentrazione terapeutica del farmaco nel sito della lesione. Numerosi studi sono stati riportati sull’efficacia terapeutica delle nanoformulazioni di curcumina e ne hanno esplorato le proprietà consequenziali contro l’ampia gamma di malattie umane [ 94 ]. Gli elementi farmacofori nella curcumina come gli anelli arilici centrali 5-idrossi-1, 7-diarylhepta-1, 4, 6-trien-3-one e 3-metossi-4-idrossile e α, β carbonile insaturo conferiscono una grande varietà delle attività biologiche, coinvolte nella difesa cellulare contro lo stress ossidativo e nell’effetto chemio-preventivo [ 95] e il suo meccanismo d’azione dettagliato è stato illustrato nella figura Figura6.6. Recenti ricerche e numerosi studi sugli animali si sono concentrati anche sull’adeguatezza e sicurezza nell’utilizzo della curcumina in nanomedicina su diversi tipi di attività biologiche. [ 96 ].
Meccanismo d’azione della curcumina in diverse applicazioni biomediche
La figura illustra la modalità d’azione dettagliata della curcumina mediata per diverse applicazioni terapeutiche entrando all’interno della cellula attraverso appropriati recettori della superficie cellulare con un’efficace distribuzione mirata e una risposta potenziata regolando varie citochine e induce l’apoptosi nelle cellule tumorali.
Meccanismo d’azione della curcumina in diverse applicazioni biomediche
La figura illustra la modalità d’azione dettagliata della curcumina mediata per diverse applicazioni terapeutiche entrando all’interno della cellula attraverso appropriati recettori della superficie cellulare con un’efficace distribuzione mirata e una risposta potenziata regolando varie citochine e induce l’apoptosi nelle cellule tumorali.
Gli studi hanno indicato che l’efficacia terapeutica della curcumina è stata considerata un farmaco sicuro e potente e non mostra tossicità importante e protegge solo le cellule e gli organi normali almeno in parte sovraregolando il fattore nucleare 2 correlato al fattore derivato dall’eritroide-2 (Nrf2) prodotti genici antiossidanti indotti. Negli studi di Zaman et al., 2016 ha preparato una formulazione di nanoparticelle di curcumina predicate poli (acido lattico-co-glicolico) e dimostra che la nanoparticella polimerica inibisce efficacemente la crescita cellulare, induce l’apoptosi e l’arresto del ciclo cellulare nelle linee cellulari di cancro cervicale rispetto a la curcumina autoctona. [ 128 ].
Studi approfonditi, sia su linee cellulari tumorali che su modelli di tumori animali, hanno riportato un maggiore assorbimento cellulare della curcumina nano-formulata nelle cellule tumorali rispetto alla curcumina nativa mediante l’inibizione delle chemochine e delle metastasi, ritardando o inibendo così la proliferazione [ 131 , 132 ]. I molteplici meccanismi coinvolti nella proliferazione cellulare (ciclina D1, c-Myc), sopravvivenza cellulare (Bcl-2, Bcl-xL) e apoptosi (caspasi -8, 3 e 9) possono mediare la chemioterapia permissiva e gli effetti chemiopreventivi per un targeting selettivo delle cellule tumorali altamente proliferanti rispetto alle cellule normali [ 133 , 134]. A livello molecolare, gli effetti antitumorali della curcumina sono alla base del meccanismo d’azione attraverso l’inibizione dell’espressione dei fattori di trascrizione della proteina di specificità (Sp) Sp1, Sp3 e Sp4 [ 135 , 136 ].
La soppressione della progressione del tumore maligno utilizzando la curcumina ha rivelato il meccanismo d’azione diversificato e complesso mediante la sovraregolazione di proteine pro-apoptotiche come Bim, Puma, Bax, Bak, Noxa; downregulation di proteine anti-apoptotiche come XIAP, Bcl-2 e Bcl-xL; recettori del fattore di crescita (come EGFR, HER2) e inibisce l’attività della c-Jun N terminale chinasi [ 137 ], delle proteine tirosin chinasi e delle proteine serina/treonina chinasi che hanno ridotto l’attività metastatica [ 138 ].
La curcumina ha molti bersagli molecolari e ha un meccanismo d’azione diversificato e complesso.
La curcumina regola i fattori di trascrizione di NF-ƙB con conseguente sovraregolazione dell’espressione di geni anti-apoptotici implicati nella cancerogenesi [ 139 ]. Il curcuminoide ha mostrato una riduzione della proliferazione delle cellule tumorali sopprimendo le proteine regolatrici del ciclo cellulare Cyclin E, Cyclin D1 Cyclin B [ 140 ]. È stato riferito che le proteine membri della famiglia MMPs svolgono un ruolo vitale nella progressione del tumore maligno e nella metastasi [ 141 ]. Uno studio in vivo ha dimostrato che la curcumina inibisce l’espressione di MMP-2 e MMP-9 nelle cellule di melanoma B16F-10 [ 142 ].
Negli ultimi decenni, le indagini hanno esplorato gli effetti curativi della curcumina nelle cellule di cancro dell’endometrio e dell’ovaio sui controller negativi di STAT-3 attivato come SHP-1, SHP-2, SOCS e PIAS [ 143 , 144 ]. L’effetto di coalescenza del trattamento con curcumina e docetaxel contro i tumori multiresistenti nei topi ovarici ha mostrato una riduzione significativa di circa il 58% della crescita del tumore. Il rapporto ha dimostrato che la somministrazione di curcumina (500 mg/kg/die) porta ad un incremento dell’attività apoptotica delle cellule tumorali, riduzioni della crescita del tumore fino al 49-55% e densità dei microvasi delle normali cellule tumorali ovariche [ 145 ].
La via di segnalazione del tgf-β è un inibitore del tumore, ma le alterazioni nella via di segnalazione del TGF-β promuovono il cancro. L’effetto citotossico della curcumina sulle linee cellulari di cancro del colon e della cervice uterina attraverso l’inibizione della cascata di segnalazione del TGF-β [ 146 ]. È una via di segnalazione del TGF-β downregolata come p21, cyclinD1 e Pin1 abbassando l’espressione del recettore Smad4, P-Smad3 e TGF-β II. Lo studio nel modello di xenotrapianto di topo ha mostrato che l’effetto chemiopreventivo della curcumina sulle linee cellulari del cancro del colon-retto regola il miR-34a soppressivo del tumore, i miRNA specifici e l’espressione verso il basso di miR-27a.
A parte alcuni rapporti sull’efficacia terapeutica della nanocurcumina per il trattamento di malattie parassitarie, microbiche e tossicità, la maggior parte delle aree di ricerca si concentra principalmente sull’utilizzo della curcumina nanoformulata per la terapia del cancro, ha mostrato un effetto antitumorale mirato migliorato rispetto alla curcumina nativa [ 147 ]. In un mezzo polare, la curcumina ha la capacità unica di perforare la cellula e con un’eccellente capacità di trasferimento di elettroni può entrare facilmente nella membrana plasmatica della cellula. Quindi, la dimensione delle particelle delle nanoparticelle di curcumina ha dimostrato una migliore solubilità in fase acquosa e un effetto antitumorale molto più vigoroso contro varie linee cellulari tumorali [ 148]. Di conseguenza, le nanoformulazioni di curcumina hanno mostrato un’efficacia terapeutica migliorata rispetto alla curcumina sfusa o nativa.
Conclusioni
In sintesi, un approccio ben formulato basato sulla nanotecnologia ha dimostrato di migliorare notevolmente la biodisponibilità e la bioattività della curcumina, attraverso la riduzione delle dimensioni delle particelle, la modifica delle superfici e l’incapsulamento della curcumina in diversi nanocarrier. Questo progresso promettente offre una prospettiva più luminosa per i pazienti affetti da gravi malattie o lesioni, consentendo una maggiore efficacia nel trattamento. Una delle migliori formulazioni in nanoemulsioni di curcumina che abbia mai testato è sicuramente la BIOCURCUMIN della Swiss Natural Med, www.swissnaturalmed.ch
La nanotecnologia sta rivoluzionando diversi aspetti della nostra vita e si presenta come una straordinaria e maestosa generazione per il futuro prossimo. Questi sviluppi nell’applicazione delle nanotecnologie aprono la strada a una medicina più efficace e a una migliore qualità della vita per molte persone.
Rif. Oncotarget 2017 Sep 12; 8(39): 66680–66698. Published online 2017 Jul 11. doi: 10.18632/oncotarget.19164 10.18632/oncotarget.1916
