Introduzione: bicarbonato di potassio
Esistono numerose evidenze che indicano come l’inversione del gradiente di pH, l’alcalinizzazione intracellulare e l’acidificazione extracellulare siano fenomeni comuni nei tumori maligni e siano associati alla progressione, alla metastasi e alla resistenza multifarmaco delle cellule tumorali (1-3).
L’attivazione della glicolisi aerobica, nota anche come “effetto Warburg”, è una caratteristica distintiva del metabolismo canceroso e un tratto distintivo del cancro (4). Le cellule tumorali richiedono una generazione rapida di adenosina trifosfato (ATP) per mantenere il loro stato energetico, aumentare la biosintesi di macromolecole e mantenere uno stato redox cellulare adeguato per la loro sopravvivenza e crescita. La glicolisi aerobica attivata produce il nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ridotto, necessario per mantenere l’equilibrio redox, e agisce anche come antiossidante per proteggere contro le specie reattive dell’ossigeno generate durante la rapida crescita tumorale (5). Pertanto, la glicolisi aerobica, una deviazione dalla generazione di ATP mediante fosforilazione ossidativa a favore della generazione di ATP attraverso la glicolisi, è osservata anche a concentrazioni normali di ossigeno (5-7).
L’incremento costante della glicolisi aerobica è considerato un adattamento all’ipossia che si verifica quando le lesioni precancerose diventano sempre più distanti dal flusso sanguigno (6). Tuttavia, rapporti recenti indicano che il fenotipo glicolitico è un importante componente della riconfigurazione metabolica delle cellule tumorali che si verifica precocemente nella carcinogenesi, ossia prima dello sviluppo dell’ipossia tissutale (1, 5-7). La glicolisi aerobica può essere causata da instabilità genetica, mutazioni, espressione genica anomala o vie di segnalazione alterate (1). La produzione aumentata di lattato dovuta all’incremento della glicolisi porta all’acidificazione del microambiente tumorale extracellulare (TME) (5, 6, 8). Inoltre, l’espulsione sistemica di ioni H+ da parte di diversi trasportatori di protoni e la neutralizzazione dei protoni nelle cellule tumorali da parte degli anioni bicarbonato provenienti dallo scambiatore bicarbonato/cloruro sono i principali meccanismi per invertire il gradiente di pH nelle cellule tumorali (5, 7, 9, 10).
L’espulsione di ioni H+ dalle cellule tumorali è regolata positivamente da diversi trasportatori di protoni legati alla membrana, come il Na+/H+ exchanger 1 (NHE1), la pompa Na+/K+ ATPase, il vacuolare H+-ATPase (V-ATPase), il simportatore H+/Cl−, il monocarbossilato trasportatore (MCT) e l’anidrasi carbonica (CA) (10).
Sebbene le evidenze emergenti da studi sia in vivo che in vitro suggeriscano che l’inversione del gradiente di pH delle cellule tumorali potrebbe rappresentare un nuovo obiettivo promettente per il trattamento del cancro, le terapie tradizionali per il cancro avanzato si concentrano principalmente su chemioterapici e terapie mirate a livello molecolare, con poche strategie mirate alla regolazione del pH delle cellule tumorali in contesti clinici.
Per questo motivo, ho dedicato decenni alla ricerca e allo sviluppo di una formula di bicarbonato di potassio micronizzato di eccezionale efficacia. Questa formula è stata lanciata sul mercato con il nome “POWERDAY” dalla Swiss Natural Med, www.swissnaturalmed.ch
In questo articolo, si vorrebbe riassumere l’associazione tra il microambiente tumorale extracellulare (TME) acido e i trattamenti oncologici e presentare alcune strategie per alcalinizzare il TME esterno e le relative strategie di trattamento.
Un ambiente tumorale acido porta alla resistenza delle terapie antitumorale
È stato riportato un’associazione diretta causa-effetto tra il grado di resistenza multifarmaco, diminuzione del pH esterno del tumore (pHe) e aumento del pH interno del tumore (pHi), e il gradiente di pH invertito delle cellule tumorali è noto come un fattore chiave nell’impulsare la progressione della malignità e la resistenza alle terapie convenzionali (8, 11, 12).
Uno studio in vitro sulle cellule tumorali polmonari umane ha dimostrato che si osserva una resistenza a doxorubicina quasi 2000 volte maggiore quando il pHi aumenta da 7,0 a 7,4 (13).
Inoltre, una diminuzione del pHe e un aumento del pHi mediati da meccanismi di espulsione di protoni sono responsabili non solo della resistenza multifarmaco, ma anche della protezione contro l’induzione dell’apoptosi (14-16). La proteina P-glicoproteina, un trasportatore di espulsione del farmaco, è regolata in modo dipendente dal pH, e una diminuzione del pH del TME ha il potenziale per potenziarne la funzione di espulsione (17, 18). Inoltre, l’assorbimento di farmaci chemioterapici debolmente basici da parte dei tumori è fortemente influenzato dal pH del TME e dalle proprietà di ionizzazione del farmaco (19). In altre parole, un microambiente tumorale extracellulare (TME) acido riduce l’assorbimento cellulare dei farmaci chemioterapici debolmente basici, come le antracicline (doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrone, ecc.), perché tali farmaci rimangono intrappolati nei compartimenti extracellulari a causa della loro carica positiva in condizioni acide (20-22).
Le caratteristiche del microambiente tumorale extracellulare (TME), come l’acidità, l’ipossia e la carenza di nutrienti, sono associate alle cellule staminali tumorali che dimostrano autorigenerazione e potenziale multilinea, portando all’eterogeneità all’interno del tumore e contribuendo alla resistenza al trattamento e alla ricaduta clinica (23). È noto anche che il microambiente tumorale extracellulare TME acido è associato a una diminuita risposta immunitaria anti-cancro.
L’acido lattico nel microambiente tumorale extracellulare (TME) sopprime le cellule del sistema immunitario, come le cellule dendritiche, le cellule natural killer, le cellule T citotossiche e i macrofagi, risultando nell’inibizione delle risposte immunitarie antitumorali e nella fuga del cancro dall’immunità (24, 25). Uno studio in vitro ha dimostrato che il TME acido è associato sia alla soppressione delle risposte delle cellule T che a una diminuzione della secrezione di IFN-γ e TNF-α, e gli effetti della terapia anti-programmed cell death 1 sono stati riportati come potenziati dall’aggiunta di bicarbonato in modelli murini di melanoma (26).
Approcci di alcalinizzazione del microambiente tumorale extracellulare (TME) acido
Esistono due principali approcci terapeutici che mirano all’acidità del TME. Uno è la terapia tampone, in cui vengono somministrati agenti alcalinizzanti per neutralizzare i protoni, e l’altro è l’inibizione dei trasportatori di espulsione di protoni espressi sulla membrana delle cellule tumorali (Figura 1).
Agenti Alcalinizzanti
Sono state condotte numerose ricerche su terapie tampone che neutralizzano il TME acido delle cellule tumorali. Gli agenti alcalinizzanti, come il bicarbonato, sono comunemente utilizzati in studi in vitro ed in vivo.
Uno studio di simulazione matematica ha dimostrato che il consumo di bicarbonato orale come tampone del pH sistemico aumenta il pH del TME esterno e inibisce l’invasione tumorale (27). In modelli murini di cancro al seno metastatico, è stato riportato che la somministrazione di bicarbonato aumenta il pH del TME, portando alla soppressione delle metastasi e al miglioramento dei tassi di sopravvivenza (28). È stato anche riportato che l’alcalinizzazione del TME acido migliora la risposta immunitaria anticancro.
È stato condotto uno studio clinico prospettico su volontari sani per valutare la sicurezza del consumo a lungo termine di bicarbonato di sodio per la cura del cancro, e ha dimostrato che il consumo di bicarbonato di sodio per 90 giorni (mediana di 0,17 g/kg/giorno) era fattibile e sicuro, con un aumento del pH delle urine come indicatore surrogato dell’effetto tampone osservato dopo l’assunzione di bicarbonato (29). È stato anche riportato che la somministrazione orale di citrato di sodio e potassio come agente alcalinizzante aumenta le concentrazioni di HCO3- nel sangue e nelle urine, portando a un aumento del pH delle urine e alla neutralizzazione del TME acido in un modello di xenotrapianto di cancro al pancreas, migliorando così gli effetti terapeutici dei farmaci anticancro (tegafur/gimeracil/oteracil) (30).
Può la Dieta Influire sulla Regolazione del pH del TME?
È noto che la dieta è associata al rischio di cancro. Il World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research ha riportato le seguenti raccomandazioni relative all’assunzione alimentare per ridurre il rischio di cancro: “Seguire una dieta ricca di cereali integrali, verdure, frutta e legumi” e “Limitare il consumo di carne rossa e carne lavorata” (46). Sebbene il beneficio di una dieta alcalina sul rischio di cancro rimanga ancora poco chiaro, uno studio caso-controllo ha riportato che una dieta ad alto carico acido potrebbe aumentare il rischio di cancro ai polmoni (47). Tuttavia, fino a oggi, non ci sono studi che abbiano esaminato l’associazione tra l’assunzione di cibo e il pH del microambiente tumorale extracellulare (TME). D’altro canto, il carico acido-base sul corpo può essere influenzato dal cibo. In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sul pH delle urine, sono stati quantificati i precursori acidi e basici nei cibi e calcolato il potenziale carico acido renale per prevedere l’escrezione renale netta di acidi, e il potenziale carico acido renale della carne è stato calcolato a +9,5 mEq, mentre quello della frutta è stato calcolato a -3,1 mEq e quello delle verdure a -2,8 mEq (48).
Uno studio epidemiologico ha mostrato che una dieta alcalina composta da un’alta assunzione di frutta e verdura e una bassa assunzione di carne aveva un’associazione significativa con un aumento del pH delle urine (49).
Pertanto, l’effetto alcalinizzante del cibo si traduce in un aumento del pH delle urine; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire l’associazione tra una dieta alcalina e il pH del microambiente tumorale extracellulare (TME).
Relazioni Cliniche della Terapia di Alcalinizzazione per il Cancro
Sebbene la regolazione del pH del microambiente tumorale extracellulare (TME) acido sia considerata un potenziale obiettivo della terapia antitumorale, la ricerca sugli effetti degli agenti alcalinizzanti e degli inibitori del trasporto protonico sul cancro è principalmente limitata a studi in vivo ed in vitro, e ci sono poche relazioni cliniche sulla terapia di alcalinizzazione per il trattamento del cancro. Per questo motivo vorremmo riportare alcuni studi retrospettivi sulla terapia di alcalinizzazione per il cancro.
Primo studio: si tratta di uno studio retrospettivo che ha investigato gli effetti di una dieta alcalina su pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule avanzato o ricorrente con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), trattati con inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico tirosina chinasi (EGFR-TKI) (50).
Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto istruzioni per seguire una dieta alcalina come parte della loro routine di cura clinica. In questo studio, la media del pH delle urine (n = 11) è aumentata in modo significativo dopo una dieta alcalina, definita come quella con una grande quantità di verdure e frutta e una quantità minima di carne e latticini.
Sebbene il dosaggio medio di EGFR-TKI somministrato ai pazienti fosse inferiore al dosaggio standard (56% ± 22% del dosaggio standard), la sopravvivenza libera da progressione media è stata di 19,5 mesi (n = 11, intervallo = 3,1-33,8 mesi). È noto che la sopravvivenza libera da progressione media riportata nelle pubblicazioni di una popolazione simile trattata solo con EGFR-TKI era di 10,9-13,1 mesi (51, 52). Questo è stato uno studio osservazionale preliminare che non aveva un gruppo di confronto; tuttavia, i risultati favorevoli di questi 11 casi potrebbero suggerire l’importanza della combinazione di alcalinizzazione e terapia EGFR-TKI.
Secondo studio: è stato condotto uno studio retrospettivo per investigare gli effetti della terapia di alcalinizzazione effettuata contemporaneamente alla chemioterapia su pazienti con cancro al pancreas recidivante o metastatico (53). Un totale di 28 pazienti con cancro al pancreas avanzato che hanno accettato di ricevere la terapia di alcalinizzazione sono stati trattati con terapia di alcalinizzazione, consistente in una dieta alcalina con bicarbonato di sodio orale (3,0-5,0 g/giorno). Abbiamo riscontrato che la terapia di alcalinizzazione ha aumentato in modo significativo la media del pH delle urine. È stata osservata una significativa prolungata sopravvivenza mediana nei pazienti con un pH delle urine superiore a 7,0, rispetto ai pazienti con un pH delle urine di 7,0 o inferiore (n = 28, 16,1 vs. 4,7 mesi; p< 0,05).
Inoltre, è stato condotto uno studio caso-controllo retrospettivo per investigare gli effetti della terapia di alcalinizzazione sugli esiti della chemioterapia in pazienti con cancro al pancreas recidivante o metastatico (54). I pazienti nel gruppo di alcalinizzazione (terapia di alcalinizzazione più chemioterapia, n = 36), che includeva pazienti dello studio retrospettivo sopra menzionato, sono stati confrontati con i pazienti nel gruppo di controllo (solo chemioterapia, n = 89).
La sopravvivenza mediana è stata significativamente più lunga nel gruppo di alcalinizzazione rispetto al gruppo di controllo (15,4 vs. 10,8 mesi; p< 0,005) (Figura 2A). Inoltre, la sopravvivenza mediana dei pazienti con un aumento del pH delle urine (pH > 7,0) nel gruppo di alcalinizzazione (n = 13) è stata significativamente più lunga rispetto al gruppo di controllo (n = 89) (25.1 vs. 10.8 months; p< 0.005).
FIGURA 2 Sopravvivenza complessiva tra i pazienti con cancro pancreatico avanzato trattati con la terapia di alcalinizzazione associata alla chemioterapia e quelli trattati solo con la chemioterapia. Sono mostrate le curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva del gruppo di alcalinizzazione e del gruppo di controllo. (A) La sopravvivenza complessiva media del gruppo di alcalinizzazione è stata significativamente più lunga rispetto a quella del gruppo di controllo. (B) Nei pazienti con un pH delle urine aumentato (pH > 7,0), è stata osservata una sopravvivenza complessiva media più prolungata rispetto al gruppo di controllo. [Adattato da riferimento (54)].
Terzo studio: è stato condotto uno studio retrospettivo per investigare gli effetti della terapia di alcalinizzazione combinata con il trattamento di vitamina C endovenosa su pazienti affetti da cancro del polmone a piccole cellule trattati con chemioterapia (55). Dodici pazienti che hanno accettato di essere assegnati al gruppo di intervento (terapia di alcalinizzazione più trattamento con vitamina C insieme alla chemioterapia) sono stati confrontati con 15 pazienti nel gruppo di controllo (solo chemioterapia) che non hanno accettato di ricevere il trattamento interventistico.
Come nei nostri studi precedenti, il pH delle urine del gruppo di intervento è aumentato in modo significativo rispetto a quello del gruppo di controllo (Figura 3A). È stata osservata una prolungata sopravvivenza mediana nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo (44,2 vs. 17,7 mesi; p< 0,05) (Figura 3B).
Anche se questo studio era uno studio retrospettivo con un numero limitato di pazienti, la terapia di alcalinizzazione potrebbe essere associata ad esiti favorevoli nei pazienti con cancro del polmone a piccole cellule che ricevono chemioterapia, ed è ipotizzabile che la supplementazione di vitamina C endovenosa possa aver influito sui loro esiti di trattamento. Tuttavia, l’effetto del trattamento di vitamina C endovenosa in combinazione con la terapia di alcalinizzazione rimane poco chiaro, e sono necessarie ulteriori indagini.
FIGURA 3 pH delle urine e sopravvivenza globale dei pazienti affetti da cancro del polmone a piccole cellule trattati con terapia di alcalinizzazione più trattamento con vitamina C insieme alla chemioterapia e quelli trattati solo con chemioterapia. (A) Sono mostrati i grafici a scatola e baffi del pH delle urine del gruppo di intervento (terapia di alcalinizzazione più trattamento con vitamina C insieme alla chemioterapia) e del gruppo di controllo (solo chemioterapia). Il pH delle urine nel gruppo di intervento è significativamente più alto rispetto a quello nel gruppo di controllo. Le linee spesse indicano i valori mediani, le barre di errore indicano i valori massimi e minimi, e le caselle indicano i valori tra il primo e il terzo quartile. (B) Sono mostrate le curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale del gruppo di intervento e del gruppo di controllo. La sopravvivenza globale mediana del gruppo di intervento è significativamente più lunga rispetto a quella del gruppo di controllo.
Direzione futura della terapia di alcalinizzazione
La terapia di alcalinizzazione è una terapia di tamponamento chiamata “buffering” e mira a neutralizzare il microambiente tumorale extracellulare (TME) acido. Uno studio condotto su animali ha mostrato una correlazione tra le variazioni del pH del microambiente tumorale extracellulare (TME) e le variazioni del pH delle urine indotte dagli agenti alcalinizzanti (30). Nelle ricerche cliniche descritte in precedenza, la terapia di alcalinizzazione tendeva a essere più efficace nei pazienti con un pH delle urine più elevato (50, 53-55), suggerendo che il pH delle urine potrebbe essere un indicatore alternativo del pH intorno alle cellule tumorali.
🔆 Ci tengo a sottolineare che questi studi non hanno dimostrato l’associazione tra il pH delle urine e il rapporto tra pH del tumore e pH interno alla cellula. Il pH del sangue è regolato con precisione, e il sistema tampone HCO3- svolge un ruolo importante nel mantenere l’omeostasi del pH del sangue bilanciando la composizione dell’acido carbonico, HCO3- e anidride carbonica. Inoltre, la filtrazione renale regola la concentrazione ematica di HCO3- attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione acida (60).
Si ipotizza che l’assunzione di bicarbonato aumenti la concentrazione ematica di HCO3-, trasportando un eccesso di molecole di HCO3- nel tumore, dove le molecole di HCO3- intrappolano gli ioni H+ nel microambiente tumorale extracellulare (TME) e formano acido carbonico, risultando nella neutralizzazione del pH del tumore (28). Tuttavia, è necessaria una valutazione oggettiva dell’associazione tra il pH delle urine e il pH del microambiente tumorale extracellulare (TME). Un metodo per misurare il pH nel tessuto tumorale è la spettroscopia di risonanza magnetica 31P (31P-MRS). È stato riportato che la misurazione del pH mediante MRS è ampiamente standardizzata, fornendo una precisione di ± 0,1 unità di pH (61). Sono stati sviluppati nuovi sonde di imaging per valutare il microambiente tumorale extracellulare (TME) acido. Il peptide 89Zr-etichettato con basso inserimento di pH è una sonda di imaging radiologico per l’analisi in vivo per quantificare il TME acido utilizzando la tomografia ad emissione di positroni e ha potenziali applicazioni cliniche (62). L’imaging mediante risonanza magnetica con scambio chimico acido può misurare il pH extracellulare del TME utilizzando il rapporto tra due segnali dipendenti dal pH, ed è utile per rivelare l’associazione tra il pH delle urine e il pH del TME (63, 64). È anche necessario indagare su come la terapia di alcalinizzazione influisca sull’espressione dei geni associati al cancro, e se la risposta alla terapia di alcalinizzazione differisce a seconda dello stato di espressione genica. Inoltre, poiché la regolazione del pH nell’organismo è influenzata dalla dieta e dallo stile di vita quotidiani, numerosi fattori sono coinvolti, e un’analisi esaustiva mediante l’intelligenza artificiale potrebbe essere utile in futuro.
Conclusioni
In questo articolo abbiamo sintetizzato gli approcci terapeutici contro il cancro che mirano alla regolazione del pH.
In sintesi, la regolazione del pH del microambiente tumorale extracellulare (TME) acido è emersa come un possibile obiettivo nella terapia antitumorale, e gli studi retrospettivi condotti finora suggeriscono che la terapia di alcalinizzazione potrebbe essere associata a risultati favorevoli in pazienti affetti da diversi tipi di cancro. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche, comprese indagini prospettiche e studi clinici randomizzati, per valutare in modo più completo gli effetti di queste terapie di alcalinizzazione e per determinarne il loro ruolo nella gestione del cancro.
Non smetterò mai di meravigliarmi del fatto che, nonostante i primi studi con forti evidenze risalgano addirittura agli anni ’70, sia ancora così raro trovare cliniche e medici che abbiano integrato terapie alternative con bicarbonato di potassio micronizzato nella loro pratica clinica quotidiana. Capisco che la medicina si basa su prove scientifiche solide, che richiedono ulteriori ricerche, tra cui studi prospettici e clinici randomizzati, per valutare in modo completo gli effetti di queste terapie alcalinizzanti nella gestione del cancro.
Eppure, riflettendo su quanto finora pubblicato, che ha costantemente mostrato esiti positivi, mi chiedo perché non si sia incoraggiata maggiormente l’adozione di tali terapie, soprattutto considerando il relativamente basso impegno in termini di costi e tempo necessario per implementarle. Sembra che ci sia ancora una certa resistenza nell’abbracciare quest’approccio, forse dovuta a un atteggiamento conservatore in medicina o a una mancanza di consapevolezza sui benefici potenziali.
In ogni caso, è chiaro che le terapie di alcalinizzazione hanno dimostrato un potenziale beneficio per i pazienti affetti da cancro, e sarebbe auspicabile vedere una maggiore ricerca e un maggiore coinvolgimento della comunità medica per determinare il loro ruolo e la loro efficacia in modo più definitivo. Nel frattempo, il dialogo tra medici e pazienti su opzioni di trattamento complementari e personalizzate rimane fondamentale per garantire una migliore assistenza oncologica complessiva.
Rif. MINI REVIEW article Front. Oncol., 14 September 2022; Sec. Cancer Metabolism; Volume 12 – 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1003588
